Tocilizumab i aktiv moderat-alvorlig Graves' orbitopati (TOGO)

1 primært endepunkt:

1. Andel pasienter med CAS-reduksjon på 3 poeng eller sykdomsinaktivering (CAS<4) ved 12 og 24 uker

1.2 Sekundære endepunkter:

1. Andel pasienter ble forbedret etter 24 uker, vurdert av EUGOGO-kompositt oftalmisk score (se avsnitt #5 nedenfor)
2. Forbedring av livskvalitet i henhold til GO-QoL spørreskjema ved 12 og 24 uker.
3. Sikkerhet ved tocilizumabbehandling hos pasienter med GO sammenlignet med metylprednisolon, evaluert på grunnlag av følgende endepunkter: Forekomst og alvorlighetsgrad av bivirkninger, med alvorlighetsgrad bestemt i henhold til NCI CTCAE v5.0,
4. Endringer i serum-TSH-reseptorbindende og stimulerende antistoffer, anti-TPO-antistoffer og serumkonsentrasjoner av IL-6- og sIL-6-reseptorer ved 12, 24 og 36 og 48 ukers oppfølging.
5. Andel pasienter med sykdomsreaktivering (CAS > eller =4) under oppfølging ved 24-48 uker.
6. Kvantifisering av tegn på gjenværende motilitetsavvik ved motilitetstester og orbital avbildning
7. Antall rehabiliterende kirurgiske inngrep ved slutten av oppfølgingen

2.Studiedesign og metoder

Randomisert, enkeltblind (øyelege), kontrollert studie, IIb fase. Studien vil bli utført i 5 nasjonale sentre dedikert til behandling av Graves' orbitopati

Denne studien vil randomisere GO-pasienter, euthyroid i minst 6-8 uker, til to behandlinger:

1. Tocilizumab vektjustert, 8 mg/kg, 1 intravenøs infusjon hver fjerde uke (+/- 72 timer) i 12 uker
2. Metylprednisolon, 500 mg infusjon ukentlig (+/- 48 timer) i 6 uker, etterfulgt av 250 mg infusjon ukentlig (+/- 48 timer) i ytterligere 6 uker

Påmeldingsperioden er ca 24 måneder

3. Studiens faser

• Screeningsfase (-4/-2 til 0 uker): involverer 1 til 2 besøk
• Behandlingsfase (0 til 12 uker): vurderinger ved baseline og hver 4. uke
• Observasjonsfase (12 til 24 uker): vurderinger hver 6. uke
• Oppfølging (24 til 48 uker): vurderinger hver 12. uke

Data fra uke 24 brukes til å bestemme primære og sekundære endepunkter

4. Definisjon av forbedring, forverring eller ingen endring av de sekundære endepunktkriteriene*

1. Forbedring når minst to av følgende utfallsmål forbedres i ett øye, uten forverring i noen av målene i noen av øynene: a) reduksjon i palpebral apertur med minst 3 mm; b) reduksjon i noen av klasse 2-tegnene til NOSPECS med minst 2 grader; c) reduksjon av proptose med minst 2 mm; d) forbedring på ≥8 grader i enhver dusjon eller i diplopi (Gorman-score); e) forbedring i CAS med minst 2 poeng
2. Forverring når optisk nevropati eller to av følgende oppstår: a) økning i palpebral apertur med minst 3 mm; b) økning i noen av klasse 2-tegnene på NOSPECS med minst 2 grader; c) økning av proptose med minst 2 mm; d) forverring på ≥8 grader i enhver dusjon eller i diplopi (Gorman-score); e) forverring i CAS.
3. Ingen endring, når det ikke er endringer eller endringer som er mindre enn de ovenfor definerte parameterne

5. Studiepopulasjon

5.1 Uttaksregler

1. Dersom pasienter blir påvirket av noen av tilstandene som er skissert som eksklusjonskriterier i løpet av studieperioden eller oppfølgingen, vil de bli trukket fra studien
2. Dersom pasienter trenger administrering av noen av medisinene som er oppført i eksklusjonskriteriene, i henhold til forbudte medisineringsregler, vil de bli trukket fra studien.

3. Andre årsaker til studieavbrudd er:

   1. avslag på å fortsette studiemedisinen etter å ha startet den.
   2. diagnostisering av alvorlige kardiovaskulære sykdommer eller neoplasi når behandlingen har startet.
4. Hvis pasienter har en alvorlig komplikasjon av GO, dvs. progresjon til dysthyroid optisk nevropati på grunn av manglende respons på behandling, vil de bli vurdert som behandlingssvikt og vil gjennomgå akutt kirurgisk orbital dekompresjon.

Pasienter har rett til frivillig å trekke seg fra studien når som helst uansett årsak. I tillegg har utrederen rett til å trekke en pasient fra studien når som helst. Årsaker til å trekke seg fra studien kan omfatte, men er ikke begrenset til, følgende:

Pasientens tilbaketrekking av samtykke

Studieavslutning eller stenging av stedet

Pasientens manglende overholdelse, definert som manglende overholdelse av protokollkrav som bestemt av etterforskeren eller sponsoren

Det bør gjøres alt for å få informasjon om pasienter som trekker seg fra studien. Den primære årsaken til å trekke seg fra studien bør dokumenteres på passende eCRF. Dersom en pasient ber om å bli trukket fra studien, må denne forespørselen dokumenteres i kildedokumentene og undertegnes av utrederen. Pasienter som trekker seg fra studien vil ikke bli erstattet.

5.2 Studiearmer

Arm 1: 32 pasienter med aktiv moderat-alvorlig GO behandlet med i.v. tocilizumab

Arm 2: 32 pasienter med aktiv moderat-alvorlig GO behandlet med i.v. metylprednisolon.

5.3 Undersøk medisiner og doseringsregime

Tocilizumab, IMP-testen, vil bli levert og distribuert av Roche pakket og merket.

Ved levering til stedet bør personell på stedet sjekke for skader og verifisere riktig identitet, mengde, integritet av tetninger og temperaturforhold. Ansatte på stedet bør rapportere eventuelle avvik eller produktklager til studiemonitoren ved oppdagelse.

For informasjon om formuleringen og håndteringen av tocilizumab, se preparatomtalen og etterforskerbrosjyren

Metylprednisolon er IMP-komparatoren,

For informasjon om formulering, emballasje og håndtering av MP, se preparatomtalen.

Arm 1. Tocilizumab: i.v. infusjon av, vektjustert, 8 mg/kg TCZ hver fjerde uke (+/- 72 timer) i 12 uker.

Arm 2. Metylprednisolon (MP): i.v. infusjon av 500 mg MP ukentlig (+/- 48 timer) i 6 uker, etterfulgt av i.v. infusjon av 250 mg MP én gang i uken (+/- 48 timer) i 6 uker

5.4 Studievarighet

Studiets varighet: 3 år (2 år for påmelding og ett år for oppfølging)

5.5 Studieavbrudd

Sponsoren har rett til å avslutte denne studien når som helst. Årsaker til å avslutte studien kan omfatte, men er ikke begrenset til, følgende:

Forekomsten eller alvorlighetsgraden av uønskede hendelser i denne eller andre studier indikerer en potensiell helsefare for pasienter

Pasientregistreringen er utilfredsstillende

Sponsoren vil varsle etterforskeren dersom sponsoren bestemmer seg for å avbryte studien.

5.6 Avvikling av nettstedet

Sponsoren har rett til å stenge et nettsted når som helst. Årsaker til å stenge et nettsted kan omfatte, men er ikke begrenset til, følgende:

For treg rekruttering

Dårlig protokolloverholdelse

Unøyaktig eller ufullstendig dataregistrering

Ikke-overholdelse av International Council for Harmonization (ICH) retningslinjer for god klinisk praksis

Ingen studieaktivitet (dvs. alle pasienter har fullført studien og alle forpliktelser er oppfylt)

6. Statistiske betraktninger og beregning av prøvestørrelse En prøvestørrelse på 64 pasienter er planlagt å gi minst 80 % effekt dersom 32 pasienter per behandlingsarm ble inkludert for en forventet (forbedring) responsrate på 68 % i steroid og 95 % i tocilizumab behandlede pasienter, med en to-hale signifikans på 0,05.

Ingen pasientstratifisering er planlagt. Beregningen er basert på tilgjengelig litteratur om signifikant reduksjon av etter rituximab og steroidbehandling og etter tocilizumab og placebo.

64 pasienter med aktiv GO vil bli registrert og en interimanalyse av resultatene vil bli utført etter at de første 32 pasientene (16 i arm 1 og 16 i arm 2) når 24 ukers endepunkt.

Alle registrerte pasienter som mottar minst én dose studiemedisin og som trekker seg fra studien av en eller annen grunn, vil bli analysert som ikke-reagerende i en ITT-populasjon for det primære endepunktet på 24 uker.

Statistisk analyse: gjentatte målinger ANOVA og Spearman eller Pearsons rangeringstest for klinisk aktivitet og alvorlighetsgrad; Wilcoxon rangsumtest for å vurdere forskjeller mellom behandlingsgrupper; chi-kvadrat for respons- og tilbakefallsrater.

En foreløpig analyse av resultatene vil bli utført etter at de første 16 registrerte pasientene i begge armer når 24 ukers punktum), for til slutt å planlegge for en annen studie som kanskje bruker s.c. TCZ .