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활성 중등도-중증 그레이브스 안와병증에서의 토실리주맙 (TOGO)

2022년 8월 3일 업데이트: Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico

활성 중등도-중증 그레이브스 안와병증 환자의 항-IL-6 수용체 항체 Tocilizumab(TCZ) 또는 Methylprednisolone(MP) 치료에 대한 다기관, 무작위, 관찰자 ​​맹검, 대조 연구

활동성 GO에 대한 요법의 효능과 질병의 불활성화 및 재활성화가 있는 환자의 비율을 평가하기 위해 항-IL6 수용체 단클론 항체 토실리주밤으로 활동성 중등도-중증 GO 환자를 치료하기 위해(주요 목적) 질병 진행, QoL 개선, 염증 단계 후 잔여 질병 정도 및 치료의 안전성 (2차 목표)

연구 개요

상태

모병

정황

개입 / 치료

상세 설명

1 기본 끝점:

1. 12주 및 24주에 CAS 3점 감소 또는 질병 불활성화(CAS<4) 환자의 비율

1.2 이차 종점:

  1. EUGOGO 종합 안과 점수로 평가한 24주차에 개선된 환자 비율(아래 단락 #5 참조)
  2. 12주와 24주에 GO-QoL 설문지에 따른 삶의 질 향상.
  3. Methylprednisolone과 비교하여 GO 환자에서 tocilizumab 요법의 안전성은 다음 종점에 기초하여 평가되었습니다.
  4. 12주, 24주, 36주 및 48주 추적조사에서 혈청 TSH 수용체 결합 및 자극 항체, 항-TPO 항체 및 IL-6 및 sIL-6 수용체의 혈청 농도의 변화.
  5. 24-48주에 추적 관찰하는 동안 질병 재활성화(CAS > 또는 =4)가 있는 환자의 비율.
  6. 운동성 검사 및 궤도 이미징을 통한 잔류 운동성 이상 징후의 정량화
  7. 후속 조치 종료 시 재활 수술 중재 횟수

2. 연구 설계 및 방법

무작위, 단일 맹검(안과의사), 통제 연구, IIb 단계. 이 연구는 그레이브스 안와병증 관리를 전담하는 5개의 국립 센터에서 수행될 예정입니다.

본 연구는 최소 6-8주 동안 정상갑상선기능을 유지하는 GO 환자를 두 가지 치료로 무작위 배정할 것입니다.

  1. Tocilizumab 체중 조절, 8 mg/kg, 12주 동안 4주마다(+/- 72시간) 1회 정맥 내 주입
  2. Methylprednisolone, 6주 동안 매주(+/- 48시간) 500mg 주입 후 추가 6주 동안 매주(+/- 48시간) 250mg 주입

등록 기간은 약 24개월입니다.

3. 연구 단계

  • 스크리닝 단계(-4/-2~0주): 1~2회 방문
  • 치료 단계(0~12주): 기준선 및 4주마다 평가
  • 관찰 단계(12~24주): 6주마다 평가
  • 후속 조치(24~48주): 12주마다 평가

24주의 데이터는 1차 및 2차 종료점을 결정하는 데 사용됩니다.

4. 2차 ​​종료점 기준*의 개선, 악화 또는 변화 없음의 정의

  1. 개선, 다음 결과 측정 중 두 개 이상이 한 쪽 눈의 측정에서 악화 없이 개선되는 경우: a) 눈꺼풀 구경이 최소 3mm 감소; b) NOSPECS의 클래스 2 징후 중 하나에서 최소 2등급 감소; c) 최소 2mm까지 안구돌출 감소; d) 모든 내관 또는 복시에서 ≥8도 개선(Gorman 점수); e) CAS에서 최소 2점 향상
  2. 악화, 시신경병증 또는 다음 중 두 가지가 발생할 때: a) 눈꺼풀 구멍이 3mm 이상 증가합니다. b) NOSPECS의 클래스 2 징후 중 하나에서 최소 2등급 증가; c) 최소 2mm까지 안구돌출 증가; d) 모든 입관 또는 복시에서 ≥8도 악화(Gorman 점수); e) CAS 악화.
  3. 변화 없음, 위에서 정의한 매개 변수보다 작은 변화 또는 변화가 없을 때

5. 연구 모집단

5.1 출금 규칙

  1. 환자가 연구 기간 또는 후속 조치 동안 제외 기준으로 설명된 조건 중 하나에 영향을 받는 경우 연구에서 제외됩니다.
  2. 환자가 금지된 약물 치료 규칙에 따라 제외 기준에 나열된 약물의 투여를 필요로 하는 경우 연구에서 제외됩니다.

  3. 연구 철회에 대한 다른 이유는 다음과 같습니다.

    1. 연구 약물을 시작한 후 연구 약물을 계속하는 것을 거부합니다.
    2. 일단 치료가 시작되면 주요 심혈관 질환 또는 종양의 진단.
  4. 환자가 GO의 심각한 합병증, 즉 치료에 대한 무반응으로 인해 갑상선기능저하 시신경병증으로 진행하는 경우 치료 실패로 간주하고 긴급한 외과적 안와 감압술을 받게 됩니다.

환자는 어떤 이유로든 언제든지 연구에서 자발적으로 철회할 권리가 있습니다. 또한 연구자는 언제든지 연구에서 환자를 철회할 권리가 있습니다. 연구에서 철회하는 이유는 다음을 포함할 수 있지만 이에 국한되지는 않습니다.

환자 동의 철회

연구 종료 또는 사이트 폐쇄

시험자 또는 후원자가 결정한 프로토콜 요구 사항을 준수하지 않는 것으로 정의되는 환자 비순응

연구를 중단한 환자에 대한 정보를 얻기 위해 모든 노력을 기울여야 합니다. 연구 철회의 주된 이유는 적절한 eCRF에 문서화되어야 합니다. 환자가 연구에서 철회를 요청하는 경우, 이 요청은 원본 문서에 문서화되고 조사자가 서명해야 합니다. 연구에서 탈퇴한 환자는 교체되지 않습니다.

5.2 연구 무기

1군: i.v.로 치료받은 활성 중등도-중증 GO 환자 32명 토실리주맙

2군: i.v.로 치료받은 활성 중등도-중증 GO 환자 32명 메틸프레드니솔론.

5.3 연구 약물 및 투약 요법

IMP 테스트인 Tocilizumab은 Roche에서 포장 및 라벨링하여 공급 및 유통합니다.

현장에 배송되면 현장 직원은 손상 여부를 확인하고 적절한 신원, 수량, 봉인의 무결성 및 온도 조건을 확인해야 합니다. 현장 직원은 발견 즉시 연구 모니터에 편차 또는 제품 불만 사항을 보고해야 합니다.

토실리주맙의 제형 및 취급에 대한 정보는 SmPC 및 연구자용 브로셔를 참조하십시오.

Methylprednisolone은 IMP 비교자이며,

MP의 제형, 패키징 및 취급에 대한 정보는 SmPC를 참조하십시오.

1군. 토실리주맙: i.v. 12주 동안 4주마다(+/- 72시간) TCZ 8mg/kg의 체중 조절 주입.

2군. Methylprednisolone(MP): i.v. 6주 동안 매주(+/- 48시간) 500mg의 MP를 주입한 후 i.v. MP 250mg을 6주 동안 주 1회(+/- 48시간) 주입

5.4 연구 기간

연구 기간: 3년(등록 2년 및 후속 조치 1년)

5.5 연구 중단

스폰서는 언제든지 이 연구를 종료할 권리가 있습니다. 연구 종료 사유에는 다음이 포함될 수 있지만 이에 국한되지는 않습니다.

이 연구 또는 다른 연구에서 부작용의 발생률 또는 심각도는 환자에게 잠재적인 건강 위험을 나타냅니다.

환자 등록이 만족스럽지 않습니다.

스폰서가 연구를 중단하기로 결정하면 스폰서는 시험자에게 알릴 것입니다.

5.6 사이트 중단

스폰서는 언제든지 사이트를 닫을 권리가 있습니다. 사이트 폐쇄 사유에는 다음이 포함될 수 있지만 이에 국한되지는 않습니다.

지나치게 느린 채용

잘못된 프로토콜 준수

부정확하거나 불완전한 데이터 기록

Good Clinical Practice에 대한 ICH(International Council for Harmonization) 가이드라인을 준수하지 않음

연구 활동 없음(즉, 모든 환자가 연구를 완료하고 모든 의무가 이행됨)

6. 통계적 고려 사항 및 샘플 크기 계산 64명의 환자 샘플 크기는 치료 부문당 32명의 환자가 스테로이드에서 68% 및 토실리주맙에서 95%의 예상(개선) 반응자 비율에 포함된 경우 최소 80% 검정력을 제공하도록 계획됩니다. 0.05의 양측 유의성을 갖는 치료된 환자.

환자 계층화가 계획되어 있지 않습니다. 계산은 리툭시맙 및 스테로이드 요법 후 및 토실리주맙 및 위약 후의 현저한 감소에 대한 이용 가능한 문헌을 기반으로 합니다.

활성 GO가 있는 64명의 환자가 등록되고 처음 32명의 환자(1군에 16명, 2군에 16명)가 24주 종료점에 도달한 후 결과의 중간 분석이 수행됩니다.

적어도 1회 용량의 연구 약물을 받고 어떤 이유로든 연구에서 탈퇴한 모든 등록 환자는 24주 1차 종점 동안 ITT 모집단에서 무반응자로 분석될 것입니다.

통계적 분석: 임상 활동 및 중증도 점수에 대한 반복 측정 ANOVA 및 Spearman 또는 Pearson 순위 테스트; 처리 그룹 간의 차이를 평가하기 위한 Wilcoxon 순위 합계 테스트; 반응 및 재발률에 대한 카이제곱.

결과의 중간 분석은 두 팔에 처음 등록된 16명의 환자가 24주 지점에 도달한 후 수행될 것입니다. TCZ .

연구 유형

중재적

등록 (예상)

64

단계

  • 2 단계

연락처 및 위치

이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.

연구 연락처

연구 연락처 백업

연구 장소

  • 이탈리아
    • MI
      • Milano, MI, 이탈리아, 20149
        • 모병
        • Istituto Auxologico Italiano
        • 연락하다:
    • PI
      • Pisa, PI, 이탈리아, 56126
        • 모병
        • Azienda Ospedaliero, Universitaria Pisana
        • 연락하다:
    • RM
      • Roma, RM, 이탈리아, 00189
    • TO
      • Torino, TO, 이탈리아, 10128
        • 모병
        • Mauriziano Umberto I Hospital
        • 연락하다:

참여기준

연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.

자격 기준

공부할 수 있는 나이

18년 (성인, 고령자)

건강한 자원 봉사자를 받아들입니다

아니

연구 대상 성별

모두

설명

포함 기준:

  1. 서면 동의서
  2. 남성 또는 여성, 18-75세
  3. 가임 여성은 연구 내내 그리고 연구 약물 치료 후 최소 6개월 동안 효과적인 피임법(실패율이 1% 미만인 금욕 또는 피임법 사용)을 사용해야 하며 스크리닝 시 음성 혈청 임신 검사를 받아야 합니다.
  4. 첫 진단 시 또는 9개월 이하의 재발 시 GO.
  5. 치료를 받지 않았거나 이전에 i.v. 최소 3개월 동안 스테로이드를 중단합니다.
  6. 갑상샘 기능 항진증을 조절하기 위한 항갑상샘 약물(tyonamides) 또는 갑상선 기능 저하증에 대한 대체 요법을 위한 L-티록신으로 최소 6-8주 동안(정상 범위의 20% 이내의 무혈청 호르몬 농도) 갑상선 기능이 정상입니다.
  7. 환자는 또한 빈맥 조절을 위해 프로프라놀롤 치료를 계속할 수 있습니다.

제외 기준:

  1. 시력을 위협하는 그레이브스 안와병증(중증 각막병증, 압박 시신경병증 및 염증성 시신경병증)이 있는 환자.
  2. 언제든지 생물학적 요법으로 치료하십시오.
  3. 1 gr의 누적 용량을 초과하지 않는 경구 스테로이드를 제외하고 지난 3개월 동안의 이전 경구 또는 정맥 코르티코스테로이드 치료.
  4. 0일 전 90일 이내의 혈장분리반출법.
  5. 정맥 면역 글로불린으로 치료.
  6. 스크리닝 전 30일 이내에 아자티오프린 100mg/일 이상.
  7. 투여 전 30일 이내에 제공된 생백신의 투여(0일) 또는 토실리주맙과 동시에(연구 동안).
  8. 비장 절제술.
  9. 중요한 장기를 위협하는 출혈 위험이 있는 피험자.
  10. 주요 장기 이식 또는 조혈모세포/골수 이식의 병력.
  11. 적절하게 치료된 피부암(기저 또는 편평 세포) 또는 자궁경부의 상피내암종을 제외한 지난 5년 이내에 악성 신생물의 병력.
  12. 다음과 같은 감염 관리 필요: 현재 만성 감염에 대한 억제 요법 중, 0일 전 60일 이내에 감염 치료를 위해 입원, 0일 전 60일 이내에 비경구 항생제 사용, 0일 전 30일 이내에 경구 항생제 사용 0.
  13. 임신.
  14. 연구 내내 그리고 연구 약물 치료 후 최소 6개월 동안 효과적인 피임 방법을 사용하지 않으려는 생식 가능성이 있는 환자
  15. 모유 수유.
  16. 장 궤양 또는 게실염 또는 게실 질환의 이전 병력.
  17. 알려진 불안정한 관상 동맥 질환.
  18. 심각한 심장 부정맥.
  19. 심한 울혈 성 심부전.
  20. 기타 심각한 만성 질환(신경계 질환, 폐쇄성 폐 질환을 포함한 폐 질환, 신장 질환 포함).
  21. 활성 감염.
  22. 재발성 임상적으로 중요한 감염 또는 재발성 세균 감염의 병력.
  23. 유육종증의 역사.
  24. 1차 또는 2차 면역결핍.
  25. IgE 매개 또는 비 IgE 매개 과민증의 병력.
  26. TB 감염에 대한 치료 기록이 없는 양성 PPD 또는 quantiferon.
  27. HIV 검사에 대한 동의가 거부되었습니다.
  28. 이전 궤도 방사선 요법
  29. HBsAg 양성 검사.
  30. HBcAb 양성 검사는 HBsAb 상태와 관계없이 HBV DNA 검사를 받게 되며 양성일 경우 제외됩니다.
  31. 스크리닝 시 C형 간염 항체 양성 검사.
  32. 스크리닝 시 또는 역사적으로 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 항체에 대한 양성 테스트.
  33. 아스파르테이트 아미노전이효소(AST) 및 알라닌 아미노전이효소(ALT)는 정상 상한치(ULN)의 1.5배 이상입니다.
  34. 알칼리성 포스파타제 및 빌리루빈>1.5xULN (단리 빌리루빈 >1.5xULN은 빌리루빈이 분할되고 직접 빌리루빈이 <35%인 경우 허용됨).
  35. 등급 3/4 IgG 결핍 및 IgA 결핍(IgA < 10mg/dL).
  36. 임의의 연구 약물 또는 그 성분에 대한 민감성 이력 또는 비경구 투여 조영제, 인간 또는 쥐 단백질 또는 단일클론 항체에 대한 이전의 아나필락시스 반응을 포함하는 약물 또는 기타 알레르기의 이력.
  37. 주요 우울증.
  38. 지난 6개월 동안의 자살 행동 이력 및/또는 지난 2개월 동안의 자살 생각을 포함하는 심각한 자살 위험의 증거 또는 조사관의 판단에 따라 상당한 자살 위험이 있는 사람.
  39. 현재 약물 또는 알코올 남용 또는 의존.
  40. 백혈구 < 3.0 x 109/L(3000/mm3)
  41. 절대호중구수(ANC) < 2.0 x 109/L(2000/mm3)
  42. 절대 림프구 수 < 0.5 x 109/L (500/ mm3)
  43. 혈소판 수 <100 x 109/L
  44. 여성 환자의 경우 혈청 크레아티닌 > 1.4 mg/dl(124 µmol/L), 남성 환자의 경우 > 1.6 mg/dl(141 µmol/L)
  45. 헤모글로빈 <85g/L(8.5g/dL; 5.3mmol/L)
  46. 탈수초 장애
  47. 메토트렉세이트로 치료

공부 계획

이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.

연구는 어떻게 설계됩니까?

디자인 세부사항

  • 주 목적: 치료
  • 할당: 무작위
  • 중재 모델: 병렬 할당
  • 마스킹: 하나의

무기와 개입

참가자 그룹 / 팔
개입 / 치료
실험적: 토실리주맙
I.v.로 치료받은 활성 중등도-중증 GO 환자 32명 토실리주맙; Tocilizumab 체중 조절, 8 mg/kg, 12주 동안 4주마다(+/- 72시간) 1회 정맥 내 주입
의약품: 토실리주맙 20 mg/mL 정맥내 용액
정맥 투여
다른 이름들:
  • 악템라
활성 비교기: 메틸프레드니솔론
I.v.로 치료받은 활성 중등도-중증 GO 환자 32명 메틸프레드니솔론; Methylprednisolone, 6주 동안 매주(+/- 48시간) 500mg 주입 후 추가 6주 동안 매주(+/- 48시간) 250mg 주입
의약품: MethylPREDNISolone 주사액
정맥 투여
다른 이름들:
  • 솔루메드롤

연구는 무엇을 측정합니까?

주요 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
질병 비활성화
기간: 12주 및 24주에
12주 및 24주에 CAS 3점 감소 또는 질병 불활성화(CAS<4)가 있는 환자의 비율
12주 및 24주에

2차 결과 측정

결과 측정
측정값 설명
기간
질병 개선
기간: 24주
EUGOGO 종합 안과 점수로 평가한 24주차에 개선된 환자 비율
24주
삶의 질 향상
기간: 12주 및 24주에
12주와 24주에 GO-QoL 설문지에 따른 삶의 질 향상. 모든 Go-QoL 질문은 '매우 제한됨'(1점), '조금 제한됨'(2점) 또는 '전혀 제한되지 않음'(3점)으로 채점되었습니다. 질문은 다음 공식에 따라 0에서 100으로 변환되었습니다. 총 점수 = (원시 점수 - 8)/16 x100. 최종 점수가 높을수록 건강이 좋습니다.
12주 및 24주에
토실리주맙 요법에서 이상반응 발생
기간: 0~12주
Methylprednisolone과 비교하여 GO 환자에서 tocilizumab 요법의 안전성은 다음 종점에 기초하여 평가되었습니다.
0~12주
면역학적 변화
기간: 12주, 24주, 36주, 48주 추적 관찰 시
12주, 24주, 36주 및 48주 추적조사에서 혈청 TSH 수용체 결합 및 자극 항체, 항-TPO 항체 및 IL-6 및 sIL-6 수용체의 혈청 농도의 변화.
12주, 24주, 36주, 48주 추적 관찰 시
질병 재발
기간: 24-48주에

12주 및 24주에 CAS 기준선 CAS에서 3점 감소 또는 질병 불활성화(CAS<4)가 있는 환자의 비율.

임상 활성 점수(CAS)는 GO 환자의 눈 손상을 평가하기 위한 매개변수입니다. 최대 CAS 값은 10입니다.
24-48주에
잔여 질병
기간: 48주에
운동성 검사 및 궤도 이미징을 통한 잔류 운동성 이상 징후의 정량화
48주에
재활 치료
기간: 48주에
후속 조치 종료 시 재활 수술 중재 횟수
48주에

공동 작업자 및 조사자

여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.

스폰서

Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico

협력자

Azienda Ospedaliero, Universitaria Pisana
Istituto Auxologico Italiano
Azienda Ospedaliera "Sant'Andrea"
Mauriziano Umberto I Hospital

수사관

  • 수석 연구원: Mario MS Salvi, MD, Fondazione IRCCS "Cà Granda" Ospedale Maggiore Policlinico

간행물 및 유용한 링크

연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.

일반 간행물

연구 기록 날짜

이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.

연구 주요 날짜

연구 시작 (실제)

2019년 12월 18일

기본 완료 (예상)

2022년 12월 18일

연구 완료 (예상)

2023년 12월 18일

연구 등록 날짜

최초 제출

2021년 5월 3일

QC 기준을 충족하는 최초 제출

2021년 5월 3일

처음 게시됨 (실제)

2021년 5월 6일

연구 기록 업데이트

마지막 업데이트 게시됨 (실제)

2022년 8월 4일

QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출

2022년 8월 3일

마지막으로 확인됨

2022년 8월 1일

추가 정보

이 연구와 관련된 용어

키워드

추가 관련 MeSH 약관

기타 연구 ID 번호

  • ML39921

개별 참가자 데이터(IPD) 계획

개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?

아니

약물 및 장치 정보, 연구 문서

미국 FDA 규제 의약품 연구

아니

미국 FDA 규제 기기 제품 연구

아니

미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품

아니

이 정보는 변경 없이 clinicaltrials.gov 웹사이트에서 직접 가져온 것입니다. 귀하의 연구 세부 정보를 변경, 제거 또는 업데이트하도록 요청하는 경우 register@clinicaltrials.gov. 문의하십시오. 변경 사항이 clinicaltrials.gov에 구현되는 즉시 저희 웹사이트에도 자동으로 업데이트됩니다. .

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