Тоцилизумаб при активной умеренно-тяжелой орбитопатии Грейвса (TOGO)

1 основная конечная точка:

1. Доля пациентов со снижением CAS на 3 балла или инактивацией заболевания (CAS<4) через 12 и 24 недели.

1.2 Дополнительные конечные точки:

1. Доля пациентов, у которых через 24 недели наступило улучшение по комбинированной офтальмологической шкале EUGOGO (см. ниже параграф № 5)
2. Улучшение качества жизни по данным опросника GO-QoL в 12 и 24 недели.
3. Безопасность терапии тоцилизумабом у пациентов с ЯО по сравнению с метилпреднизолоном оценивалась на основе следующих конечных точек: частота и тяжесть нежелательных явлений, тяжесть которых определялась в соответствии с NCI CTCAE v5.0,
4. Изменения антител, связывающих и стимулирующих рецептор ТТГ, антител к ТПО и концентраций ИЛ-6 и рецептора sIL-6 в сыворотке через 12, 24, 36 и 48 недель наблюдения.
5. Доля пациентов с реактивацией заболевания (CAS > или = 4) во время наблюдения через 24-48 недель.
6. Количественная оценка признаков остаточных нарушений подвижности с помощью тестов подвижности и визуализации орбиты
7. Количество реабилитационных оперативных вмешательств в конце наблюдения

2. Дизайн и методы исследования

Рандомизированное, одинарное слепое (офтальмолог), контролируемое исследование, фаза IIb. Исследование будет проводиться в 5 национальных центрах, занимающихся лечением офтальмопатии Грейвса.

В настоящем исследовании пациенты с ЯО, находящиеся в эутиреоидном состоянии в течение как минимум 6-8 недель, будут рандомизированы на две группы лечения:

1. Тоцилизумаб с поправкой на массу тела, 8 мг/кг, 1 внутривенная инфузия каждые четыре недели (+/- 72 часа) в течение 12 недель
2. Метилпреднизолон, инфузия 500 мг еженедельно (+/- 48 часов) в течение 6 недель, затем инфузия 250 мг еженедельно (+/- 48 часов) еще 6 недель

Срок регистрации составляет примерно 24 месяца.

3. Этапы исследования

• Фаза скрининга (от -4/-2 до 0 недель): включает от 1 до 2 посещений.
• Фаза лечения (от 0 до 12 недель): оценка на исходном уровне и каждые 4 недели
• Фаза наблюдения (от 12 до 24 недель): оценка каждые 6 недель
• Последующее наблюдение (от 24 до 48 недель): оценка каждые 12 недель

Данные с 24-й недели используются для определения первичных и вторичных конечных точек.

4. Определение улучшения, ухудшения или отсутствия изменений вторичных критериев конечной точки*

1. Улучшение, когда улучшение по крайней мере двух из следующих исходных показателей на одном глазу без ухудшения любого из показателей на обоих глазах: а) уменьшение глазного отверстия не менее чем на 3 мм; б) снижение любого из признаков 2-го класса NOSPECS не менее чем на 2 балла; в) уменьшение экзофтальма не менее чем на 2 мм; г) улучшение на ≥8 степеней при любой дукции или диплопии (по шкале Гормана); д) улучшение CAS не менее чем на 2 балла
2. Ухудшение при оптической невропатии или двух из следующих признаков: а) увеличение глазного отверстия не менее чем на 3 мм; б) повышение любого из признаков 2 класса NOSPECS не менее чем на 2 балла; в) увеличение экзофтальма не менее чем на 2 мм; г) ухудшение любой дукции или диплопии на ≥8 градусов (по шкале Гормана); д) ухудшение по КАС.
3. Без изменений, когда нет изменений или изменений меньше, чем указанные выше параметры.

5. Исследуемая популяция

5.1 Правила вывода средств

1. Если у пациентов возникнет какое-либо из состояний, указанных в качестве критериев исключения, в течение периода исследования или последующего наблюдения, они будут исключены из исследования.
2. Если пациентам потребуется введение какого-либо из препаратов, перечисленных в критериях исключения, в соответствии с правилами запрещенных препаратов, они будут исключены из исследования.

3. Другими причинами отказа от исследования являются:

   1. отказ от продолжения приема исследуемого препарата после его начала.
   2. диагноз основных сердечно-сосудистых заболеваний или неоплазии после начала лечения.
4. Если у пациентов наблюдается тяжелое осложнение ЯО, т. е. прогрессирование дистиреоидной оптической нейропатии из-за невосприимчивости к лечению, они будут считаться неэффективными и будут подвергнуты срочной хирургической орбитальной декомпрессии.

Пациенты имеют право добровольно выйти из исследования в любое время по любой причине. Кроме того, исследователь имеет право в любое время вывести пациента из исследования. Причины выхода из исследования могут включать, но не ограничиваться следующим:

Отзыв согласия пациента

Прекращение исследования или закрытие сайта

Несоблюдение пациентом требований, определяемое как несоблюдение требований протокола, установленных исследователем или спонсором.

Необходимо приложить все усилия для получения информации о пациентах, выбывших из исследования. Основная причина выхода из исследования должна быть задокументирована в соответствующей электронной ИРК. Если пациент просит исключить его из исследования, это требование должно быть задокументировано в первичных документах и ​​подписано исследователем. Пациенты, вышедшие из исследования, не будут заменены.

5.2 Исследовательские группы

Группа 1: 32 пациента с активным умеренно-тяжелым ЯО, получавших внутривенное введение. тоцилизумаб

Группа 2: 32 пациента с активным умеренно-тяжелым ЯО, получавших внутривенное введение. метилпреднизолон.

5.3 Исследуемые препараты и режим дозирования

Тоцилизумаб, ИМП-тест, будет поставляться и распространяться компанией «Рош» упакованными и маркированными.

При доставке на площадку персонал площадки должен проверить наличие повреждений и убедиться в надлежащей идентификации, количестве, целостности пломб и температурных условиях. Персонал объекта должен сообщать о любых отклонениях или жалобах на продукт наблюдателю исследования после их обнаружения.

Информацию о составе тоцилизумаба и способах обращения с ним см. в брошюре о лекарственном препарате и брошюре исследователя.

Метилпреднизолон является препаратом сравнения IMP,

Информацию о составе, упаковке и обращении с МП см. в Инструкции по применению.

Группа 1. Тоцилизумаб: в/в. инфузия с поправкой на вес 8 мг/кг TCZ каждые четыре недели (+/- 72 часа) в течение 12 недель.

Группа 2. Метилпреднизолон (МП): в/в. инфузия 500 мг МП еженедельно (+/- 48 часов) в течение 6 недель с последующим внутривенным введением. инфузия 250 мг МП 1 раз в неделю (+/- 48 часов) в течение 6 недель

5.4 Продолжительность исследования

Продолжительность исследования: 3 года (2 года для зачисления и один год для последующего наблюдения)

5.5 Прекращение исследования

Спонсор имеет право прекратить это исследование в любое время. Причины прекращения исследования могут включать, но не ограничиваться следующим:

Частота или тяжесть нежелательных явлений в этом или других исследованиях указывает на потенциальную опасность для здоровья пациентов.

Набор пациентов неудовлетворительный

Спонсор уведомит исследователя, если Спонсор решит прекратить исследование.

5.6 Прекращение деятельности сайта

Спонсор имеет право закрыть сайт в любое время. Причины закрытия сайта могут включать, помимо прочего, следующее:

Чрезмерно медленный набор

Плохое соблюдение протокола

Неточная или неполная запись данных

Несоблюдение рекомендаций Международного совета по гармонизации (ICH) по надлежащей клинической практике

Отсутствие исследовательской деятельности (т. е. все пациенты завершили исследование и все обязательства выполнены)

6. Статистические соображения и расчет размера выборки Планируется, что размер выборки из 64 пациентов обеспечит по крайней мере 80% мощности, если 32 пациента в каждой группе лечения будут включены для ожидаемой (улучшения) частоты ответа 68% в группе стероидов и 95% в группе тоцилизумаба. пролеченных пациентов с двусторонней значимостью 0,05.

Стратификация пациентов не планируется. Расчет основан на имеющейся литературе о значительном снижении частоты после ритуксимаба и стероидной терапии и после тоцилизумаба и плацебо.

64 пациента с активным ЯО будут включены в исследование, и промежуточный анализ результатов будет проведен после того, как первые 32 пациента (16 в группе 1 и 16 в группе 2) достигнут 24-недельной конечной точки.

Все зарегистрированные пациенты, получившие хотя бы одну дозу исследуемого препарата и вышедшие из исследования по любой причине, будут проанализированы как не ответившие на лечение в популяции ITT для первичной конечной точки в течение 24 недель.

Статистический анализ: повторные измерения ANOVA и ранговый тест Спирмена или Пирсона для показателей клинической активности и тяжести; Критерий суммы рангов Уилкоксона для оценки различий между группами лечения; хи-квадрат для ответа и частоты рецидивов.

Промежуточный анализ результатов будет проведен после того, как первые 16 зарегистрированных пациентов в обеих группах достигнут 24-недельного срока), чтобы в конечном итоге запланировать другое исследование, возможно, с использованием п/к. ТЦЗ.