Tocilizumab vid aktiv måttlig-svår Graves' orbitopati (TOGO)

1 primär slutpunkt:

1. Andel patienter med CAS-reduktion på 3 poäng eller sjukdomsinaktivering (CAS<4) vid 12 och 24 veckor

1.2 Sekundära slutpunkter:

1. Andelen patienter förbättrades efter 24 veckor enligt bedömningen av EUGOGO:s sammansatta oftalmiska poäng (se nedan stycke #5)
2. Förbättring av livskvalitet enligt GO-QoL-enkäten vid 12 och 24 veckor.
3. Säkerheten för tocilizumabbehandling hos patienter med GO jämfört med metylprednisolon, utvärderad på basis av följande effektmått: Incidens och svårighetsgrad av biverkningar, med svårighetsgrad bestämd enligt NCI CTCAE v5.0,
4. Förändringar av TSH-receptorbindande och stimulerande antikroppar i serum, anti-TPO-antikroppar och serumkoncentrationer av IL-6- och sIL-6-receptorer vid 12, 24 och 36 och 48 veckors uppföljning.
5. Andel patienter med sjukdomsreaktivering (CAS > eller =4) under uppföljning vid 24-48 veckor.
6. Kvantifiering av tecken på kvarvarande motilitetsavvikelser genom motilitetstester och orbital avbildning
7. Antal rehabiliterande kirurgiska ingrepp i slutet av uppföljningen

2.Studiedesign och metoder

Randomiserad, singelblind (ögonläkare), kontrollerad studie, IIb-fas. Studien kommer att genomföras i 5 nationella centra dedikerade till hanteringen av Graves orbitopati

Den föreliggande studien kommer att randomisera GO-patienter, euthyroid i minst 6-8 veckor, till två behandlingar:

1. Tocilizumab viktjusterad, 8 mg/kg, 1 intravenös infusion var fjärde vecka (+/- 72 timmar) i 12 veckor
2. Metylprednisolon, 500 mg infusion varje vecka (+/- 48 timmar) i 6 veckor, följt av 250 mg infusion varje vecka (+/- 48 timmar) i ytterligare 6 veckor

Anmälningstiden är cirka 24 månader

3. Studiens faser

• Screeningsfas (-4/-2 till 0 veckor): involverar 1 till 2 besök
• Behandlingsfas (0 till 12 veckor): bedömningar vid baslinjen och var 4:e vecka
• Observationsfas (12 till 24 veckor): bedömningar var 6:e ​​vecka
• Uppföljning (24 till 48 veckor): bedömningar var 12:e vecka

Data från vecka 24 används för att bestämma primära och sekundära effektmått

4.Definition av förbättring, försämring eller ingen förändring av de sekundära slutpunktskriterierna*

1. Förbättring, när minst två av följande resultatmått förbättras i ett öga, utan försämring av någon av måtten i något av ögonen: a) minskning av palpebral apertur med minst 3 mm; b) minskning av något av klass 2-tecknen på NOSPECS med minst 2 grader; c) minskning av proptos med minst 2 mm; d) förbättring av ≥8 grader i valfri duktion eller diplopi (Gorman-poäng); e) förbättring av CAS med minst 2 poäng
2. Försämring när optisk neuropati eller två av följande inträffar: a) ökning av palpebral apertur med minst 3 mm; b) ökning av något av klass 2-tecknen på NOSPECS med minst 2 grader; c) ökning av proptos med minst 2 mm; d) försämring av ≥8 grader i någon duktion eller i dubbelsidighet (Gorman-poäng); e) försämring i CAS.
3. Ingen förändring, när det inte finns några förändringar eller förändringar mindre än de ovan definierade parametrarna

5. Studiepopulation

5.1 Uttagsregler

1. Om patienter drabbas av något av de tillstånd som beskrivs som uteslutningskriterier under studieperioden eller uppföljningen, kommer de att dras ur studien
2. Om patienter skulle behöva administrera någon av de mediciner som anges i uteslutningskriterierna, enligt förbjudna medicineringsregler, kommer de att dras tillbaka från studien.

3. Andra orsaker till att studieavbrytande är:

   1. vägran att fortsätta med studiemedicinen efter att ha påbörjat den.
   2. diagnos av allvarliga kardiovaskulära sjukdomar eller neoplasi när behandlingen har påbörjats.
4. Om patienter uppvisar en allvarlig komplikation av GO, d.v.s. progression till dytyreoidea-optikusneuropati på grund av att de inte svarar på behandling, kommer de att överväga behandlingsmisslyckande och kommer att genomgå akut kirurgisk orbital dekompression.

Patienter har rätt att frivilligt dra sig ur studien när som helst av vilken anledning som helst. Dessutom har utredaren rätt att när som helst dra en patient ur studien. Skälen till att dra sig ur studien kan inkludera, men är inte begränsade till, följande:

Patientens återkallande av samtycke

Studieavslut eller stängning av webbplatsen

Patientunderlåtenhet, definierad som underlåtenhet att följa protokollkrav som bestämts av utredaren eller sponsorn

Alla ansträngningar bör göras för att få information om patienter som drar sig ur studien. Den primära orsaken till att man drar sig ur studien bör dokumenteras på lämplig eCRF. Om en patient begär att dras ur studien måste denna begäran dokumenteras i källdokumenten och undertecknas av utredaren. Patienter som drar sig ur studien kommer inte att ersättas.

5.2 Studievapen

Arm 1: 32 patienter med aktiv måttlig-svår GO behandlade med i.v. tocilizumab

Arm 2: 32 patienter med aktiv måttlig-svår GO behandlade med i.v. metylprednisolon.

5.3 Studera mediciner och doseringsregimer

Tocilizumab, IMP-testet, kommer att levereras och distribueras av Roche förpackat och märkt.

Vid leverans till platsen bör platsens personal kontrollera för skador och verifiera korrekt identitet, kvantitet, tätningars integritet och temperaturförhållanden. Platspersonal bör rapportera eventuella avvikelser eller produktklagomål till studieövervakaren vid upptäckt.

För information om formulering och hantering av tocilizumab, se produktresumén och utredarbroschyren

Metylprednisolon är IMP-jämföraren,

För information om formulering, förpackning och hantering av MP, se produktresumén.

Arm 1. Tocilizumab: i.v. infusion av, viktjusterad, 8 mg/kg TCZ var fjärde vecka (+/- 72 timmar) i 12 veckor.

Arm 2. Metylprednisolon (MP): i.v. infusion av 500 mg MP varje vecka (+/- 48 timmar) i 6 veckor, följt av i.v. infusion av 250 mg MP en gång i veckan (+/- 48 timmar) i 6 veckor

5.4 Studietid

Studiens varaktighet: 3 år (2 år för inskrivning och ett år för uppföljning)

5.5 Studieavbrott

Sponsorn har rätt att avsluta denna studie när som helst. Skälen för att avsluta studien kan omfatta, men är inte begränsade till, följande:

Incidensen eller svårighetsgraden av biverkningar i denna eller andra studier indikerar en potentiell hälsorisk för patienter

Patientregistreringen är otillfredsställande

Sponsorn kommer att meddela utredaren om sponsorn beslutar sig för att avbryta studien.

5.6 Avbrytande av webbplatsen

Sponsorn har rätt att stänga en webbplats när som helst. Skälen till att stänga en webbplats kan vara, men är inte begränsade till, följande:

Alltför långsam rekrytering

Dålig efterlevnad av protokoll

Felaktig eller ofullständig dataregistrering

Bristande efterlevnad av International Council for Harmonization (ICH) riktlinjer för god klinisk praxis

Ingen studieaktivitet (dvs alla patienter har slutfört studien och alla skyldigheter har uppfyllts)

6. Statistiska överväganden och beräkning av urvalsstorlek En provstorlek på 64 patienter är planerad att ge minst 80 % effekt om 32 patienter per behandlingsarm inkluderades för en förväntad (förbättring) svarsfrekvens på 68 % i steroid och 95 % i tocilizumab behandlade patienter, med en tvåsidig signifikans på 0,05.

Ingen patientstratifiering är planerad. Beräkningen baseras på tillgänglig litteratur om den signifikanta minskningen av behandling med rituximab och steroider och efter tocilizumab och placebo.

64 patienter med aktiv GO kommer att inkluderas och en interimsanalys av resultaten kommer att utföras efter att de första 32 patienterna (16 i arm 1 och 16 i arm 2) kommer att nå 24-veckors endpoint.

Alla inskrivna patienter som får minst en dos studiemedicin och som av någon anledning drar sig ur studien kommer att analyseras som icke-svarare i en ITT-population under den primära effektmåttet på 24 veckor.

Statistisk analys: upprepade mätningar ANOVA och Spearman eller Pearson ranktest för klinisk aktivitet och svårighetspoäng; Wilcoxon rank summa test för att bedöma skillnader mellan behandlingsgrupper; chi-kvadrat för respons och återfallsfrekvens.

En interimsanalys av resultaten kommer att utföras efter att de första 16 inskrivna patienterna i båda armarna når 24 veckor), för att så småningom planera för en annan studie som kanske använder s.c. TCZ.