Tocilizumab bei aktiver mittelschwerer bis schwerer Graves-Orbitopathie (TOGO)

1 Primärer Endpunkt:

1. Anteil der Patienten mit CAS-Reduktion um 3 Punkte oder Krankheitsinaktivierung (CAS < 4) nach 12 und 24 Wochen

1.2 Sekundäre Endpunkte:

1. Der Anteil der Patienten verbesserte sich nach 24 Wochen, wie anhand des EUGOGO Composite Ophthalmic Score bewertet (siehe unten Abschnitt Nr. 5).
2. Verbesserung der Lebensqualität laut GO-QoL-Fragebogen nach 12 und 24 Wochen.
3. Sicherheit der Tocilizumab-Therapie bei Patienten mit GO im Vergleich zu Methylprednisolon, bewertet auf der Grundlage der folgenden Endpunkte: Häufigkeit und Schweregrad unerwünschter Ereignisse, wobei der Schweregrad gemäß NCI CTCAE v5.0 bestimmt wurde,
4. Veränderungen der Serum-TSH-Rezeptorbindung und stimulierender Antikörper, Anti-TPO-Antikörper und Serumkonzentrationen von IL-6- und sIL-6-Rezeptoren nach 12, 24, 36 und 48 Wochen der Nachbeobachtung.
5. Anteil der Patienten mit Krankheitsreaktivierung (CAS > oder = 4) während der Nachbeobachtung nach 24–48 Wochen.
6. Quantifizierung von Anzeichen von Restmotilitätsanomalien durch Motilitätstests und orbitale Bildgebung
7. Anzahl rehabilitativer chirurgischer Eingriffe am Ende der Nachbeobachtung

2.Studiendesign und Methoden

Randomisierte, einfach verblindete (Augenarzt), kontrollierte Studie, Phase IIb. Die Studie wird in 5 nationalen Zentren durchgeführt, die sich der Behandlung der Graves-Orbitopathie widmen

Die vorliegende Studie wird GO-Patienten, die seit mindestens 6-8 Wochen euthyreot sind, auf zwei Behandlungen randomisieren:

1. Tocilizumab gewichtsbereinigt, 8 mg/kg, 1 intravenöse Infusion alle vier Wochen (+/- 72 Stunden) für 12 Wochen
2. Methylprednisolon, 500 mg Infusion wöchentlich (+/- 48 Stunden) für 6 Wochen, gefolgt von 250 mg Infusion wöchentlich (+/- 48 Stunden) für weitere 6 Wochen

Die Einschreibefrist beträgt ca. 24 Monate

3.Phasen des Studiums

• Screening-Phase (-4/-2 bis 0 Wochen): umfasst 1 bis 2 Besuche
• Behandlungsphase (0 bis 12 Wochen): Beurteilungen zu Studienbeginn und alle 4 Wochen
• Beobachtungsphase (12 bis 24 Wochen): Erhebungen alle 6 Wochen
• Follow-up (24 bis 48 Wochen): Bewertungen alle 12 Wochen

Daten aus Woche 24 werden verwendet, um primäre und sekundäre Endpunkte zu bestimmen

4.Definition von Verbesserung, Verschlechterung oder keine Änderung der sekundären Endpunktkriterien*

1. Verbesserung, wenn sich mindestens zwei der folgenden Ergebnismaße auf einem Auge verbessern, ohne dass sich eines der Maße auf einem der Augen verschlechtert: a) Verringerung der Lidspalte um mindestens 3 mm; b) Verringerung eines der NOSPECS-Zeichen der Klasse 2 um mindestens 2 Grade; c) Reduktion der Proptosis um mindestens 2 mm; d) Verbesserung von ≥ 8 Grad in jeder Duktur oder in Diplopie (Gorman-Score); e) Verbesserung des CAS um mindestens 2 Punkte
2. Verschlechterung, wenn eine Optikusneuropathie oder zwei der folgenden Symptome auftreten: a) Vergrößerung der Lidspalte um mindestens 3 mm; b) Zunahme eines der NOSPECS-Zeichen der Klasse 2 um mindestens 2 Grade; c) Zunahme der Proptosis um mindestens 2 mm; d) Verschlechterung von ≥ 8 Grad in jeder Duktur oder in Diplopie (Gorman-Score); e) Verschlechterung des CAS.
3. Keine Änderung, wenn es keine oder kleinere Änderungen als die oben definierten Parameter gibt

5. Studienpopulation

5.1 Widerrufsbelehrung

1. Sollten Patienten während des Studienzeitraums oder der Nachbeobachtung von einer der als Ausschlusskriterien beschriebenen Erkrankungen betroffen sein, werden sie aus der Studie ausgeschlossen
2. Sollten Patienten gemäß den Vorschriften für verbotene Medikamente die Verabreichung eines der in den Ausschlusskriterien aufgeführten Medikamente benötigen, werden sie von der Studie ausgeschlossen.

3. Weitere Gründe für einen Studienabbruch sind:

   1. Weigerung, die Studienmedikation nach Beginn fortzusetzen.
   2. Diagnose schwerer Herz-Kreislauf-Erkrankungen oder Neoplasien nach Beginn der Behandlung.
4. Wenn sich Patienten mit einer schweren Komplikation von GO vorstellen, d. h. Fortschreiten zu einer dysthyreoten Optikusneuropathie aufgrund von Nichtansprechen auf die Behandlung, werden sie als Behandlungsversagen betrachtet und müssen sich einer dringenden chirurgischen orbitalen Dekompression unterziehen.

Patienten haben das Recht, die Studie jederzeit und ohne Angabe von Gründen freiwillig abzubrechen. Darüber hinaus hat der Prüfarzt das Recht, einen Patienten jederzeit aus der Studie zurückzuziehen. Gründe für den Studienabbruch können unter anderem folgende sein:

Widerruf der Einwilligung des Patienten

Studienabbruch oder Standortschließung

Non-Compliance des Patienten, definiert als Nichteinhaltung der vom Prüfarzt oder Sponsor festgelegten Protokollanforderungen

Es sollten alle Anstrengungen unternommen werden, um Informationen über Patienten zu erhalten, die aus der Studie ausscheiden. Der Hauptgrund für den Studienabbruch sollte auf dem entsprechenden eCRF dokumentiert werden. Wenn ein Patient den Ausschluss aus der Studie beantragt, muss dieser Antrag in den Quelldokumenten dokumentiert und vom Prüfarzt unterzeichnet werden. Patienten, die aus der Studie ausscheiden, werden nicht ersetzt.

5.2 Studienarme

Arm 1: 32 Patienten mit aktiver mittelschwerer GO, behandelt mit i.v. Tocilizumab

Arm 2: 32 Patienten mit aktiver mittelschwerer GO, behandelt mit i.v. Methylprednisolon.

5.3 Studienmedikamente und Dosierungsschema

Tocilizumab, der IMP-Test, wird von Roche verpackt und etikettiert geliefert und vertrieben.

Bei der Lieferung an den Standort sollte das Standortpersonal auf Schäden prüfen und die ordnungsgemäße Identität, Menge, Unversehrtheit der Siegel und Temperaturbedingungen überprüfen. Das Personal des Standorts sollte alle Abweichungen oder Produktbeschwerden nach Entdeckung dem Studienmonitor melden.

Informationen zur Formulierung und Handhabung von Tocilizumab sind der SmPC und der Prüferbroschüre zu entnehmen

Methylprednisolon ist der IMP-Komparator,

Informationen zur Formulierung, Verpackung und Handhabung von MP finden Sie in der SmPC.

Arm 1. Tocilizumab: i.v. Infusion von gewichtsbereinigt 8 mg/kg TCZ alle vier Wochen (+/- 72 Stunden) für 12 Wochen.

Arm 2. Methylprednisolon (MP): i.v. Infusion von 500 mg MP wöchentlich (+/- 48 Stunden) für 6 Wochen, gefolgt von i.v. Infusion von 250 mg MP einmal pro Woche (+/- 48 Stunden) für 6 Wochen

5.4 Studiendauer

Dauer der Studie: 3 Jahre (2 Jahre für die Einschreibung und ein Jahr für die Nachbereitung)

5.5 Studienabbruch

Der Sponsor hat das Recht, diese Studie jederzeit zu beenden. Gründe für die Beendigung der Studie können unter anderem folgende sein:

Die Häufigkeit oder Schwere unerwünschter Ereignisse in dieser oder anderen Studien weist auf eine potenzielle Gesundheitsgefährdung für Patienten hin

Die Patientenrekrutierung ist unbefriedigend

Der Sponsor wird den Prüfarzt benachrichtigen, wenn er beschließt, die Studie abzubrechen.

5.6 Einstellung der Website

Der Sponsor hat das Recht, eine Site jederzeit zu schließen. Gründe für die Schließung einer Website können unter anderem die folgenden sein:

Zu langsame Rekrutierung

Schlechte Einhaltung des Protokolls

Ungenaue oder unvollständige Datenaufzeichnung

Nichteinhaltung der Leitlinie des International Council for Harmonization (ICH) für gute klinische Praxis

Keine Studienaktivität (d. h. alle Patienten haben die Studie abgeschlossen und alle Verpflichtungen wurden erfüllt)

6. Statistische Erwägungen und Berechnung der Stichprobengröße Eine Stichprobengröße von 64 Patienten ist geplant, um mindestens eine Power von 80 % bereitzustellen, wenn 32 Patienten pro Behandlungsarm für eine erwartete Ansprechrate (Verbesserung) von 68 % bei Steroid und 95 % bei Tocilizumab eingeschlossen wurden behandelten Patienten, mit einer zweiseitigen Signifikanz von 0,05.

Es ist keine Patientenstratifizierung geplant. Die Berechnung basiert auf der verfügbaren Literatur zur signifikanten Abnahme der nach Rituximab- und Steroidtherapie und nach Tocilizumab und Placebo.

64 Patienten mit aktiver GO werden aufgenommen und eine Zwischenanalyse der Ergebnisse wird durchgeführt, nachdem die ersten 32 Patienten (16 in Arm 1 und 16 in Arm 2) den 24-Wochen-Endpunkt erreicht haben.

Alle eingeschlossenen Patienten, die mindestens eine Dosis der Studienmedikation erhalten und aus irgendeinem Grund aus der Studie ausscheiden, werden als Non-Responder in einer ITT-Population für den 24-wöchigen primären Endpunkt analysiert.

Statistische Analyse: ANOVA mit wiederholten Messungen und Spearman- oder Pearson-Rangtest für klinische Aktivität und Schweregrade; Wilcoxon-Rangsummentest zur Beurteilung der Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen; Chi-Quadrat für Ansprech- und Rückfallraten.

Eine Zwischenanalyse der Ergebnisse wird durchgeführt, nachdem die ersten 16 eingeschlossenen Patienten in beiden Armen den 24. Wochenpunkt erreicht haben, um schließlich eine weitere Studie zu planen, die möglicherweise s.c. TCZ .