活動性の中等度から重度のバセドウ病におけるトシリズマブ (TOGO)

1 主要エンドポイント:

1. 12 週および 24 週で CAS が 3 ポイント減少したか、疾患が不活化された (CAS < 4) 患者の割合

1.2 二次エンドポイント:

1. EUGOGO複合眼科スコアによって評価されるように、24週間で改善した患者の割合（以下の段落＃5を参照）
2. 12 週および 24 週での GO-QoL アンケートによる生活の質の改善。
3. 以下のエンドポイントに基づいて評価された、メチルプレドニゾロンと比較した GO 患者におけるトシリズマブ療法の安全性: 有害事象の発生率と重症度。
4. 血清 TSH 受容体結合および刺激抗体、抗 TPO 抗体、ならびに 12、24、36、および 48 週のフォローアップにおける IL-6 および sIL-6 受容体の血清濃度の変化。
5. 24 ～ 48 週のフォローアップ中に疾患が再活性化した患者の割合 (CAS > または =4)。
6. 運動性試験および眼窩イメージングによる残存運動性異常の徴候の定量化
7. フォローアップ終了時のリハビリテーション外科的介入の数

2.研究デザインと方法

無作為化、一重盲検 (眼科医)、対照研究、IIb フェーズ。 この研究は、グレーブス眼窩症の管理に特化した5つの国立センターで実施されます

本研究では、少なくとも 6 ～ 8 週間甲状腺機能が正常な GO 患者を 2 つの治療法に無作為に割り付けます。

1. トシリズマブの体重調整、8 mg/kg、4 週間ごとに 1 回の静脈内注入 (+/- 72 時間)、12 週間
2. メチルプレドニゾロン、毎週 500 mg の注入 (+/- 48 時間) を 6 週間、続いて毎週 250 mg の注入 (+/- 48 時間) をさらに 6 週間

在籍期間は約24ヶ月

3.研究のフェーズ

• スクリーニング段階 (-4/-2 から 0 週間): 1 から 2 回の来院を伴う
• 治療段階 (0 ～ 12 週間): ベースライン時および 4 週間ごとの評価
• 観察段階 (12 ～ 24 週間): 6 週間ごとの評価
• フォローアップ (24 ～ 48 週間): 12 週間ごとの評価

24 週目のデータを使用して、一次および二次エンドポイントを決定します

4.副次評価項目基準*の改善、悪化、不変の定義

1. 以下のアウトカム指標のうち少なくとも 2 つが片眼で改善し、いずれの眼の指標も低下しない場合、改善: a) 眼瞼開口部の少なくとも 3 mm の減少; b) NOSPECS のクラス 2 徴候のいずれかが少なくとも 2 段階減少する。 c) 少なくとも 2 mm の眼球突出の減少; d) いずれかの屈折または複視 (ゴーマンスコア) で 8 度以上の改善; e) CASの少なくとも2ポイントの改善
2. 視神経障害または以下のうちの 2 つが発生した場合に悪化: a) 眼瞼開口部が少なくとも 3 mm 増加する。 b) NOSPECS のクラス 2 徴候のいずれかが少なくとも 2 段階増加する。 c) 少なくとも 2 mm の眼球突出の増加; d) いずれかの誘導または複視の 8 度以上の悪化 (ゴーマン スコア); e) CAS の悪化。
3. 変更なし、変更がない場合、または上記で定義されたパラメータよりも小さい変更がある場合

5. 研究対象集団

5.1 出金規則

1. 研究期間中またはフォローアップ中に除外基準として概説されている状態のいずれかに患者が影響を受けた場合、患者は研究から除外されます。
2. 患者が除外基準に記載されている薬物のいずれかの投与を必要とする場合、禁止薬物規則に従って、研究から除外されます。

3. 研究中止のその他の理由は次のとおりです。

   1. 開始後の治験薬の継続の拒否。
   2. 治療が開始されたら、主要な心血管疾患または腫瘍の診断。
4. 患者が GO の重度の合併症を呈している場合、つまり、治療に反応しないために視神経障害が進行している場合は、治療の失敗と見なされ、緊急の外科的眼窩減圧術を受けることになります。

患者は、理由の如何を問わず、いつでも自発的に研究を中止する権利を有します。 さらに、研究者はいつでも研究から患者を撤回する権利を有します。 研究からの撤退の理由には、以下が含まれますが、これらに限定されません。

患者の同意撤回

研究の終了またはサイトの閉鎖

治験責任医師または治験依頼者によって決定されたプロトコル要件を遵守しないこととして定義される、患者の不遵守

研究を中止した患者に関する情報を入手するためにあらゆる努力を払う必要があります。 研究を中止する主な理由は、適切な eCRF に記載する必要があります。 患者が研究からの撤回を要求した場合、この要求は原資料に記載され、治験責任医師によって署名されなければなりません。 研究から撤退した患者は、置き換えられません。

5.2 スタディアーム

アーム 1: 静脈内投与で治療された中等度から重度の活動性 GO 患者 32 人。 トシリズマブ

アーム 2: 静脈内投与で治療された中等度から重度の活動性 GO 患者 32 人。 メチルプレドニゾロン。

5.3 治験薬および投与計画

IMP-test である Tocilizumab は、Roche によって包装され、ラベルが付けられて供給および配布されます。

現場への配達時に、現場担当者は損傷がないかチェックし、適切な識別、数量、シールの完全性、および温度条件を確認する必要があります。 サイトの担当者は、逸脱や製品の苦情を発見したら調査モニターに報告する必要があります。

トシリズマブの処方と取り扱いに関する情報については、SmPC and Investigator's Brochure を参照してください。

メチルプレドニゾロンは IMP コンパレーターです。

MP の処方、包装、および取り扱いに関する情報については、SmPC を参照してください。

アーム 1. トシリズマブ: i.v. 体重調整済み、TCZ 8 mg/kg を 4 週間ごと (+/- 72 時間) に 12 週間注入。

アーム 2. メチルプレドニゾロン (MP): i.v. MP 500 mg を週 1 回 (+/- 48 時間) 6 週間注入した後、i.v. MP 250 mg を週 1 回 (+/- 48 時間) 6 週間点滴

5.4 研究期間

研究期間：3年（登録2年、フォローアップ1年）

5.5 試験の中止

スポンサーは、いつでもこの研究を終了する権利を有します。 研究を終了する理由には、以下が含まれますが、これらに限定されません。

この研究または他の研究における有害事象の発生率または重症度は、患者に対する潜在的な健康被害を示しています

患者の登録は満足のいくものではありません

治験依頼者が研究の中止を決定した場合、治験依頼者は治験責任医師に通知します。

5.6 サイトの廃止

スポンサーは、いつでもサイトを閉鎖する権利を有します。 サイトを閉鎖する理由には、次のものが含まれますが、これらに限定されません。

採用が遅すぎる

プロトコル遵守が不十分

不正確または不完全なデータ記録

国際調和協議会 (ICH) のグッド クリニカル プラクティスのガイドラインに準拠していない

研究活動なし（すなわち、すべての患者が研究を完了し、すべての義務が履行された）

6. 統計的考察とサンプルサイズの計算 64 人の患者のサンプルサイズは、ステロイドで 68%、トシリズマブで 95% の予想 (改善) レスポンダー率に治療アームあたり 32 人の患者が含まれる場合、少なくとも 80% の検出力を提供するために計画されています。 0.05 の両側有意性を持つ治療を受けた患者。

患者の層別化は計画されていません。計算は、リツキシマブとステロイド療法後、およびトシリズマブとプラセボ後の有意な減少に関する入手可能な文献に基づいています。

アクティブなGOを有する64人の患者が登録され、最初の32人の患者（アーム1で16人、アーム2で16人）が24週間のエンドポイントに達した後、結果の中間分析が行われます。

少なくとも1回の治験薬の投与を受け、何らかの理由で治験を中止するすべての登録患者は、24週間の主要エンドポイントのITT集団で非応答者として分析されます。

統計分析：臨床活動および重症度スコアの反復測定ANOVAおよびSpearmanまたはPearson順位検定。治療グループ間の違いを評価するためのウィルコクソン順位和検定。反応率と再発率のカイ二乗。

結果の中間分析は、最終的におそらく皮下注射を採用する別の研究を計画するために、両群の最初の 16 人の登録患者が 24 週に達した後に実施されます。 TCZ。