Tocilizumab dans l'orbitopathie de Graves active modérée à sévère (TOGO)

1 Critère principal :

1. Proportion de patients avec réduction de CAS de 3 points ou inactivation de la maladie (CAS<4) à 12 et 24 semaines

1.2 Critères d'évaluation secondaires :

1. Proportion de patients améliorés à 24 semaines, évalués par le score ophtalmique composite EUGOGO (voir le paragraphe 5 ci-dessous)
2. Amélioration de la qualité de vie selon le questionnaire GO-QoL à 12 et 24 semaines.
3. Sécurité du traitement par tocilizumab chez les patients atteints de GO par rapport à la méthylprednisolone, évaluée sur la base des critères d'évaluation suivants : l'incidence et la gravité des événements indésirables, avec une gravité déterminée selon le NCI CTCAE v5.0,
4. Modifications des anticorps sériques liant et stimulant le récepteur TSH, des anticorps anti-TPO et des concentrations sériques d'IL-6 et de récepteur sIL-6 à 12, 24 et 36 et 48 semaines de suivi.
5. Proportion de patients présentant une réactivation de la maladie (CAS > ou = 4) au cours du suivi à 24-48 semaines.
6. Quantification des signes d'anomalies résiduelles de la motilité par les tests de motilité et l'imagerie orbitaire
7. Nombre d'interventions chirurgicales rééducatives à la fin du suivi

2. Conception et méthodes de l'étude

Étude randomisée, en simple aveugle (ophtalmologiste), contrôlée, phase IIb. L'étude sera menée dans 5 centres nationaux dédiés à la prise en charge de l'orbitopathie de Graves

La présente étude randomisera les patients GO, euthyroïdiens depuis au moins 6 à 8 semaines, pour deux traitements :

1. Tocilizumab ajusté au poids, 8 mg/kg, 1 perfusion intraveineuse toutes les quatre semaines (+/- 72 heures) pendant 12 semaines
2. Méthylprednisolone, perfusion de 500 mg par semaine (+/- 48 heures) pendant 6 semaines, suivie d'une perfusion de 250 mg par semaine (+/- 48 heures) pendant 6 semaines supplémentaires

La période d'inscription est d'environ 24 mois

3. Phases de l'étude

• Phase de dépistage (-4/-2 à 0 semaines) : implique 1 à 2 visites
• Phase de traitement (0 à 12 semaines) : évaluations initiales et toutes les 4 semaines
• Phase d'observation (12 à 24 semaines) : bilans toutes les 6 semaines
• Suivi (24 à 48 semaines) : évaluations toutes les 12 semaines

Les données de la semaine 24 sont utilisées pour déterminer les paramètres primaires et secondaires

4.Définition de l'amélioration, de l'aggravation ou de l'absence de changement des critères secondaires du critère d'évaluation*

1. Amélioration, lorsqu'au moins deux des mesures de résultat suivantes s'améliorent dans un œil, sans détérioration d'aucune des mesures dans l'un ou l'autre œil : a) réduction de l'ouverture palpébrale d'au moins 3 mm ; b) réduction de l'un des signes de classe 2 de la NOSPECS d'au moins 2 degrés ; c) réduction de l'exophtalmie d'au moins 2 mm ; d) amélioration de ≥8 degrés dans n'importe quelle duction ou dans la diplopie (score de Gorman) ; e) amélioration du CAS d'au moins 2 points
2. Aggravation, en cas de neuropathie optique ou de deux des signes suivants : a) augmentation de l'ouverture palpébrale d'au moins 3 mm ; b) augmentation de l'un des signes de classe 2 de la NOSPECS d'au moins 2 degrés ; c) augmentation de l'exophtalmie d'au moins 2 mm ; d) détérioration de ≥8 degrés dans n'importe quelle duction ou diplopie (score de Gorman) ; e) aggravation du CAS.
3. Pas de changement, lorsqu'il n'y a pas de changement ou des changements inférieurs aux paramètres définis ci-dessus

5. Population étudiée

5.1 Règles de retrait

1. Si les patients deviennent affectés par l'une des conditions décrites comme critères d'exclusion pendant la période d'étude ou le suivi, ils seront retirés de l'étude
2. Si les patients nécessitent l'administration de l'un des médicaments énumérés dans les critères d'exclusion, conformément aux règles relatives aux médicaments interdits, ils seront retirés de l'étude.

3. Les autres raisons de l'abandon des études sont:

   1. refus de poursuivre le médicament à l'étude après l'avoir commencé.
   2. diagnostic de maladies cardiovasculaires majeures ou de néoplasies une fois le traitement commencé.
4. Si les patients présentent une complication sévère du GO, c'est-à-dire une progression vers une neuropathie optique dysthyroïdienne due à une absence de réponse au traitement, ils seront considérés comme un échec du traitement et subiront une décompression orbitaire chirurgicale urgente.

Les patients ont le droit de se retirer volontairement de l'étude à tout moment pour quelque raison que ce soit. De plus, l'investigateur a le droit de retirer un patient de l'étude à tout moment. Les raisons du retrait de l'étude peuvent inclure, mais sans s'y limiter, les suivantes :

Retrait du consentement du patient

Fin d'étude ou fermeture de site

Non-conformité du patient, définie comme le non-respect des exigences du protocole telles que déterminées par l'investigateur ou le promoteur

Tous les efforts doivent être faits pour obtenir des informations sur les patients qui se retirent de l'étude. La principale raison du retrait de l'étude doit être documentée sur le eCRF approprié. Si un patient demande à être retiré de l'étude, cette demande doit être documentée dans les documents sources et signée par l'investigateur. Les patients qui se retirent de l'étude ne seront pas remplacés.

5.2 Bras d'étude

Bras 1 : 32 patients atteints de GO actif modéré à sévère traités par i.v. tocilizumab

Bras 2 : 32 patients atteints de GO actif modéré à sévère traités par i.v. méthylprednisolone.

5.3 Médicaments à l'étude et schéma posologique

Le tocilizumab, le test IMP, sera fourni et distribué par Roche emballé et étiqueté.

Lors de la livraison sur le site, le personnel du site doit vérifier les dommages et vérifier l'identité, la quantité, l'intégrité des scellés et les conditions de température. Le personnel du site doit signaler tout écart ou plainte concernant le produit au contrôleur de l'étude dès sa découverte.

Pour plus d'informations sur la formulation et la manipulation du tocilizumab, voir le RCP et la brochure de l'investigateur

La méthylprednisolone est le comparateur IMP,

Pour plus d'informations sur la formulation, l'emballage et la manipulation du MP, consultez le RCP.

Bras 1. Tocilizumab : i.v. perfusion de 8 mg/kg de TCZ, ajusté en fonction du poids, toutes les quatre semaines (+/- 72 heures) pendant 12 semaines.

Bras 2. Méthylprednisolone (MP) : i.v. perfusion hebdomadaire de 500 mg de MP (+/- 48 heures) pendant 6 semaines, suivie d'une injection i.v. perfusion de 250 mg de MP un par semaine (+/- 48 heures) pendant 6 semaines

5.4 Durée de l'étude

Durée de l'étude : 3 ans (2 ans pour l'inscription et un an pour le suivi)

5.5 Arrêt de l'étude

Le commanditaire a le droit de mettre fin à cette étude à tout moment. Les raisons de mettre fin à l'étude peuvent inclure, mais sans s'y limiter, les suivantes :

L'incidence ou la gravité des événements indésirables dans cette étude ou d'autres indiquent un risque potentiel pour la santé des patients

Le recrutement des patients n'est pas satisfaisant

Le promoteur informera l'investigateur s'il décide d'interrompre l'étude.

5.6 Arrêt du site

Le Parrain a le droit de fermer un site à tout moment. Les raisons de la fermeture d'un site peuvent inclure, mais sans s'y limiter, les suivantes :

Recrutement trop lent

Mauvaise adhésion au protocole

Enregistrement de données inexact ou incomplet

Non-conformité aux directives de l'International Council for Harmonisation (ICH) pour les bonnes pratiques cliniques

Aucune activité d'étude (c'est-à-dire que tous les patients ont terminé l'étude et que toutes les obligations ont été remplies)

6. Considérations statistiques et calcul de la taille de l'échantillon Une taille d'échantillon de 64 patients est prévue pour fournir une puissance d'au moins 80 % si 32 patients par bras de traitement étaient inclus pour un taux de réponse anticipée (d'amélioration) de 68 % sous stéroïdes et de 95 % sous tocilizumab patients traités, avec une signification bilatérale de 0,05.

Aucune stratification des patients n'est prévue Le calcul est basé sur la littérature disponible sur la diminution significative de la après rituximab et corticothérapie et après tocilizumab et placebo.

64 patients atteints de GO actif seront recrutés et une analyse intermédiaire des résultats sera effectuée après que les 32 premiers patients (16 dans le bras 1 et 16 dans le bras 2) auront atteint le critère de 24 semaines.

Tous les patients inscrits recevant au moins une dose de médicament à l'étude et se retirant de l'étude pour quelque raison que ce soit seront analysés comme non-répondeurs dans une population ITT pour le critère d'évaluation principal de 24 semaines.

Analyse statistique : ANOVA à mesures répétées et test de classement de Spearman ou Pearson pour l'activité clinique et les scores de gravité ; Test de somme des rangs de Wilcoxon pour évaluer les différences entre les groupes de traitement ; chi carré pour les taux de réponse et de rechute.

Une analyse intermédiaire des résultats sera effectuée une fois que les 16 premiers patients inscrits dans les deux bras auront atteint 24 semaines), afin de planifier éventuellement une autre étude employant peut-être s.c. TCZ.