Tocilizumab i aktiv moderat-svær Graves' orbitopati (TOGO)

1 primært slutpunkt:

1. Andel af patienter med CAS-reduktion på 3 point eller sygdomsinaktivering (CAS<4) ved 12 og 24 uger

1.2 Sekundære endepunkter:

1. Andelen af ​​patienter forbedredes efter 24 uger som vurderet ved EUGOGO's sammensatte oftalmiske score (se nedenfor afsnit #5)
2. Forbedring af livskvalitet ifølge GO-QoL spørgeskemaet ved 12 og 24 uger.
3. Sikkerhed ved tocilizumab-behandling hos patienter med GO sammenlignet med Methylprednisolon, evalueret på basis af følgende endepunkter: Forekomst og sværhedsgrad af bivirkninger, med sværhedsgrad bestemt i henhold til NCI CTCAE v5.0,
4. Ændringer i serum TSH receptor bindende og stimulerende antistoffer, anti-TPO antistoffer og serum koncentrationer af IL-6 og sIL-6 receptor efter 12, 24 og 36 og 48 ugers opfølgning.
5. Andel af patienter med sygdomsreaktivering (CAS > eller =4) under opfølgning ved 24-48 uger.
6. Kvantificering af tegn på resterende motilitetsabnormiteter ved motilitetstest og orbital billeddannelse
7. Antal rehabiliterende kirurgiske indgreb ved afslutningen af ​​opfølgningen

2.Studiedesign og metoder

Randomiseret, enkelt blind (øjenlæge), kontrolleret undersøgelse, IIb fase. Undersøgelsen vil blive udført i 5 nationale centre dedikeret til behandling af Graves' orbitopati

Denne undersøgelse vil randomisere GO-patienter, euthyroid i mindst 6-8 uger, til to behandlinger:

1. Tocilizumabs vægt justeret, 8 mg/kg, 1 intravenøs infusion hver fjerde uge (+/- 72 timer) i 12 uger
2. Methylprednisolon, 500 mg infusion ugentligt (+/- 48 timer) i 6 uger, efterfulgt af 250 mg infusion ugentligt (+/- 48 timer) i yderligere 6 uger

Tilmeldingsperioden er cirka 24 måneder

3. Undersøgelsens faser

• Screeningsfase (-4/-2 til 0 uger): involverer 1 til 2 besøg
• Behandlingsfase (0 til 12 uger): vurderinger ved baseline og hver 4. uge
• Observationsfase (12 til 24 uger): vurderinger hver 6. uge
• Opfølgning (24 til 48 uger): vurderinger hver 12. uge

Data fra uge 24 bruges til at bestemme primære og sekundære endepunkter

4.Definition af forbedring, forværring eller ingen ændring af de sekundære endepunktskriterier*

1. Forbedring, når mindst to af følgende resultatmål forbedres i det ene øje, uden forringelse af nogen af ​​målene i begge øjne: a) reduktion af palpebral apertur med mindst 3 mm; b) reduktion af et af klasse 2-tegnene på NOSPECS med mindst 2 grader; c) reduktion af proptose med mindst 2 mm; d) forbedring på ≥8 grader i enhver duktion eller i diplopi (Gorman-score); e) forbedring af CAS med mindst 2 point
2. Forværring, når optisk neuropati eller to af følgende opstår: a) stigning i palpebral apertur med mindst 3 mm; b) stigning i et af klasse 2-tegnene på NOSPECS med mindst 2 grader; c) forøgelse af proptose med mindst 2 mm; d) forringelse af ≥8 grader i enhver duktion eller i diplopi (Gorman-score); e) forværring i CAS.
3. Ingen ændring, når der ikke er ændringer eller ændringer mindre end de ovenfor definerede parametre

5. Studiepopulation

5.1 Fortrydelsesregler

1. Hvis patienter bliver ramt af nogen af ​​de tilstande, der er beskrevet som eksklusionskriterier i løbet af undersøgelsesperioden eller opfølgningen, vil de blive trukket tilbage fra undersøgelsen
2. Skulle patienter have behov for administration af nogen af ​​de lægemidler, der er anført i eksklusionskriterierne, i henhold til forbudte medicinregler, vil de blive trukket tilbage fra undersøgelsen.

3. Andre grunde til at stoppe studiet er:

   1. afvisning af at fortsætte undersøgelsesmedicinen efter at have påbegyndt den.
   2. diagnosticering af større hjerte-kar-sygdomme eller neoplasi, når behandlingen er startet.
4. Hvis patienter præsenterer en alvorlig komplikation af GO, dvs. progression til dysthyreoidea optisk neuropati på grund af manglende respons på behandling, vil de blive betragtet som behandlingssvigt og vil gennemgå akut kirurgisk orbital dekompression.

Patienter har ret til frivilligt at trække sig fra undersøgelsen til enhver tid uanset årsag. Derudover har investigator til enhver tid ret til at trække en patient ud af undersøgelsen. Årsager til at trække sig fra undersøgelsen kan omfatte, men er ikke begrænset til, følgende:

Patienttilbagetrækning af samtykke

Studieafslutning eller lukning af websted

Patientmanglende overholdelse, defineret som manglende overholdelse af protokolkrav som bestemt af investigator eller sponsor

Der bør gøres alt for at indhente oplysninger om patienter, der trækker sig fra undersøgelsen. Den primære årsag til tilbagetrækning fra undersøgelsen skal dokumenteres på den relevante eCRF. Hvis en patient anmoder om at blive trukket tilbage fra undersøgelsen, skal denne anmodning dokumenteres i kildedokumenterne og underskrives af investigator. Patienter, der trækker sig fra undersøgelsen, vil ikke blive erstattet.

5.2 Studievåben

Arm 1: 32 patienter med aktiv moderat-svær GO behandlet med i.v. tocilizumab

Arm 2: 32 patienter med aktiv moderat-svær GO behandlet med i.v. methylprednisolon.

5.3 Undersøg medicin og doseringsregime

Tocilizumab, IMP-testen, vil blive leveret og distribueret af Roche pakket og mærket.

Ved levering til stedet skal personalet på stedet kontrollere for skader og verificere korrekt identitet, mængde, integritet af tætninger og temperaturforhold. Personale på stedet skal rapportere eventuelle afvigelser eller produktklager til undersøgelsesmonitoren ved opdagelse.

For information om formulering og håndtering af tocilizumab se produktresuméet og investigator's brochure

Methylprednisolon er IMP-komparatoren,

For information om formulering, emballering og håndtering af MP, se produktresuméet.

Arm 1. Tocilizumab: i.v. infusion af, vægtjusteret, 8 mg/kg TCZ hver fjerde uge (+/- 72 timer) i 12 uger.

Arm 2. Methylprednisolon (MP): i.v. infusion af 500 mg MP ugentligt (+/- 48 timer) i 6 uger, efterfulgt af i.v. infusion af 250 mg MP én om ugen (+/- 48 timer) i 6 uger

5.4 Studievarighed

Studiets varighed: 3 år (2 år for tilmelding og et år for opfølgning)

5.5 Studiestop

Sponsoren har til enhver tid ret til at afslutte denne undersøgelse. Årsager til at afslutte undersøgelsen kan omfatte, men er ikke begrænset til, følgende:

Forekomsten eller sværhedsgraden af ​​uønskede hændelser i denne eller andre undersøgelser indikerer en potentiel sundhedsfare for patienter

Patienttilmeldingen er utilfredsstillende

Sponsoren vil underrette investigatoren, hvis sponsoren beslutter at afbryde undersøgelsen.

5.6 Afbrydelse af websted

Sponsoren har ret til at lukke et websted til enhver tid. Årsager til at lukke et websted kan omfatte, men er ikke begrænset til, følgende:

For langsom rekruttering

Dårlig protokoloverholdelse

Unøjagtig eller ufuldstændig dataregistrering

Manglende overholdelse af International Council for Harmonization (ICH) retningslinjer for god klinisk praksis

Ingen undersøgelsesaktivitet (dvs. alle patienter har gennemført undersøgelsen, og alle forpligtelser er blevet opfyldt)

6. Statistiske overvejelser og beregning af prøvestørrelse En prøvestørrelse på 64 patienter er planlagt til at give mindst en 80 % effekt, hvis 32 patienter pr. behandlingsarm blev inkluderet for en forventet (forbedring) responderrate på 68 % i steroid og 95 % i tocilizumab behandlede patienter, med en to-hale signifikans på 0,05.

Der er ikke planlagt nogen stratificering af patienter. Beregningen er baseret på den tilgængelige litteratur om det signifikante fald i behandling med rituximab og steroider og efter tocilizumab og placebo.

64 patienter med aktiv GO vil blive indskrevet, og en foreløbig analyse af resultaterne vil blive udført, efter at de første 32 patienter (16 i arm 1 og 16 i arm 2) når 24 ugers endepunktet.

Alle tilmeldte patienter, der modtager mindst én dosis undersøgelsesmedicin og trækker sig fra undersøgelsen af ​​en eller anden grund, vil blive analyseret som non-responder i en ITT-population for det primære endepunkt på 24 uger.

Statistisk analyse: gentagne målinger ANOVA og Spearman eller Pearson rangtest for klinisk aktivitet og sværhedsgradsscore; Wilcoxon rangsum test til at vurdere forskelle mellem behandlingsgrupper; chi-kvadrat for respons- og tilbagefaldsrater.

En foreløbig analyse af resultaterne vil blive udført, efter at de første 16 indskrevne patienter i begge arme når 24 ugers punktum), for i sidste ende at planlægge en anden undersøgelse, der måske anvender s.c. TCZ.