Tocilizumab w aktywnej orbitopatii Gravesa o umiarkowanym i ciężkim nasileniu (TOGO)

1 główny punkt końcowy:

1. Odsetek pacjentów z redukcją CAS o 3 punkty lub inaktywacją choroby (CAS<4) w 12. i 24. tygodniu

1.2 Drugorzędowe punkty końcowe:

1. Odsetek pacjentów, u których nastąpiła poprawa po 24 tygodniach, oceniany na podstawie złożonej oceny okulistycznej EUGOGO (patrz akapit 5 poniżej)
2. Poprawa jakości życia według kwestionariusza GO-QoL w 12 i 24 tygodniu.
3. Bezpieczeństwo terapii tocilizumabem u pacjentów z GO w porównaniu z metyloprednizolonem, oceniane na podstawie następujących punktów końcowych: Częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych, z ciężkością określoną według NCI CTCAE v5.0,
4. Zmiany stężenia w surowicy przeciwciał wiążących i stymulujących receptor TSH, przeciwciał anty-TPO oraz stężenia IL-6 i receptora sIL-6 w surowicy w 12, 24 i 36 oraz 48 tygodniu obserwacji.
5. Odsetek pacjentów z reaktywacją choroby (CAS > lub =4) podczas obserwacji po 24-48 tygodniach.
6. Kwantyfikacja oznak resztkowych zaburzeń ruchliwości za pomocą testów ruchliwości i obrazowania oczodołu
7. Liczba rehabilitacyjnych interwencji chirurgicznych pod koniec obserwacji

2.Projekt badania i metody

Randomizowane, pojedynczo ślepe (okulista), kontrolowane badanie, faza IIb. Badanie zostanie przeprowadzone w 5 krajowych ośrodkach zajmujących się leczeniem orbitopatii Gravesa

W niniejszym badaniu pacjenci z GO, w stanie eutyreozy trwającej co najmniej 6-8 tygodni, zostaną losowo przydzieleni do dwóch grup leczenia:

1. Tocilizumab dostosowany do masy ciała, 8 mg/kg, 1 infuzja dożylna co cztery tygodnie (+/- 72 godziny) przez 12 tygodni
2. Metyloprednizolon, infuzja 500 mg co tydzień (+/- 48 godzin) przez 6 tygodni, a następnie infuzja 250 mg co tydzień (+/- 48 godzin) przez kolejne 6 tygodni

Okres rejestracji wynosi około 24 miesięcy

3.Fazy badania

• Faza przesiewowa (od -4/-2 do 0 tygodni): obejmuje 1 do 2 wizyt
• Faza leczenia (od 0 do 12 tygodni): oceny na początku badania i co 4 tygodnie
• Faza obserwacji (od 12 do 24 tygodni): oceny co 6 tygodni
• Kontynuacja (od 24 do 48 tygodni): oceny co 12 tygodni

Dane z 24 tygodnia są wykorzystywane do określenia pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych

4. Definicja poprawy, pogorszenia lub braku zmiany kryteriów drugorzędowego punktu końcowego*

1. Poprawa, gdy w jednym oku co najmniej dwa z następujących pomiarów wyniku ulegają poprawie, bez pogorszenia któregokolwiek z pomiarów w żadnym z oczu: a) zmniejszenie otworu powiekowego o co najmniej 3 mm; b) obniżenie któregokolwiek z objawów NOSPECS klasy 2 o co najmniej 2 stopnie; c) zmniejszenie wytrzeszczu o co najmniej 2 mm; d) poprawa o ≥8 stopni w dowolnym przywróceniu lub diplopii (w skali Gormana); e) poprawa CAS o co najmniej 2 punkty
2. Pogorszenie, gdy wystąpi neuropatia nerwu wzrokowego lub dwa z następujących: a) zwiększenie otworu powiekowego o co najmniej 3 mm; b) wzrost któregokolwiek z objawów NOSPECS klasy 2 o co najmniej 2 stopnie; c) wzrost wytrzeszczu o co najmniej 2 mm; d) pogorszenie o ≥8 stopni w jakimkolwiek przykuciu lub diplopii (skala Gormana); e) pogorszenie w CAS.
3. Bez zmian, gdy nie ma zmian lub zmiany mniejsze niż parametry zdefiniowane powyżej

5. Badana populacja

5.1 Zasady wypłaty

1. W przypadku wystąpienia u pacjentów któregokolwiek z warunków określonych jako kryteria wykluczenia w okresie badania lub w okresie obserwacji, zostaną oni wycofani z badania
2. Jeśli pacjenci będą wymagać podania któregokolwiek z leków wymienionych w kryteriach wykluczenia, zgodnie z zasadami dotyczącymi leków zabronionych, zostaną wycofani z badania.

3. Inne powody rezygnacji z badania to:

   1. odmowa kontynuowania leczenia badanym lekiem po jego rozpoczęciu.
   2. diagnostyka poważnych chorób sercowo-naczyniowych lub nowotworów po rozpoczęciu leczenia.
4. Jeśli pacjenci zgłaszają się z ciężkim powikłaniem GO, tj. progresją do neuropatii dystarczycowej nerwu wzrokowego z powodu braku odpowiedzi na leczenie, zostaną uznani za niepowodzenie leczenia i poddani pilnej chirurgicznej dekompresji oczodołu.

Pacjenci mają prawo dobrowolnie wycofać się z badania w dowolnym momencie bez podania przyczyny. Ponadto badacz ma prawo wycofać pacjenta z badania w dowolnym momencie. Przyczyny wycofania się z badania mogą obejmować między innymi:

Wycofanie zgody przez pacjenta

Zakończenie badania lub zamknięcie ośrodka

Nieprzestrzeganie zaleceń przez pacjenta, definiowane jako nieprzestrzeganie wymagań protokołu określonych przez badacza lub sponsora

Należy dołożyć wszelkich starań, aby uzyskać informacje o pacjentach, którzy wycofali się z badania. Główny powód wycofania się z badania należy udokumentować na odpowiednim eCRF. Jeśli pacjent prosi o wycofanie się z badania, prośba ta musi być udokumentowana w dokumentach źródłowych i podpisana przez badacza. Pacjenci, którzy wycofają się z badania, nie zostaną zastąpieni.

5.2 Broń badawcza

Ramię 1: 32 pacjentów z czynną GO o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego leczonych dożylnie. tocilizumab

Ramię 2: 32 pacjentów z czynną GO o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego leczonych dożylnie. metyloprednizolon.

5.3 Badane leki i schemat dawkowania

Tocilizumab, test IMP, będzie dostarczany i dystrybuowany przez firmę Roche w opakowaniach i etykietach.

Po dostarczeniu na plac budowy personel obiektu powinien sprawdzić, czy nie ma uszkodzeń oraz zweryfikować prawidłowość identyfikacji, ilości, integralności plomb i warunków temperaturowych. Personel zakładu powinien zgłaszać monitorowi badania wszelkie odchylenia lub reklamacje produktu po ich wykryciu.

Informacje na temat postaci i obchodzenia się z tocilizumabem znajdują się w ChPL i broszurze badacza

Metyloprednizolon jest komparatorem IMP,

Informacje na temat składu, pakowania i obchodzenia się z MP znajdują się w ChPL.

Ramię 1. Tocilizumab: i.v. infuzja, dostosowana do masy ciała, 8 mg/kg TCZ co cztery tygodnie (+/- 72 godziny) przez 12 tygodni.

Ramię 2. Metyloprednizolon (MP): i.v. wlew 500 mg MP raz w tygodniu (+/- 48 godzin) przez 6 tygodni, a następnie i.v. wlew 250 mg MP raz w tygodniu (+/- 48 godzin) przez 6 tygodni

5.4 Czas trwania badania

Czas trwania badania: 3 lata (2 lata na rejestrację i 1 rok na kontynuację)

5.5 Przerwanie badania

Sponsor ma prawo przerwać to badanie w dowolnym momencie. Powody zakończenia badania mogą obejmować między innymi:

Częstość występowania lub nasilenie zdarzeń niepożądanych w tym lub innych badaniach wskazuje na potencjalne zagrożenie dla zdrowia pacjentów

Rekrutacja pacjentów jest niezadowalająca

Sponsor powiadomi badacza, jeśli podejmie decyzję o przerwaniu badania.

5.6 Wycofanie witryny

Sponsor ma prawo do zamknięcia strony w dowolnym momencie. Powody zamknięcia witryny mogą obejmować między innymi:

Zbyt powolna rekrutacja

Słabe przestrzeganie protokołu

Niedokładny lub niepełny zapis danych

Niezgodność z wytycznymi Międzynarodowej Rady ds. Harmonizacji (ICH) dotyczącymi dobrej praktyki klinicznej

Brak aktywności w badaniu (tj. wszyscy pacjenci ukończyli badanie i wypełnili wszystkie zobowiązania)

6. Rozważania statystyczne i obliczenie wielkości próby Planuje się, że wielkość próby 64 pacjentów zapewni moc co najmniej 80%, jeśli uwzględni się 32 pacjentów na ramię leczenia, aby uzyskać oczekiwany odsetek odpowiedzi (poprawy) wynoszący 68% w grupie steroidów i 95% w grupie tocilizumabu leczonych pacjentów, z istotnością dwustronną 0,05.

Nie planuje się stratyfikacji pacjentów. Obliczenia oparto na dostępnym piśmiennictwie dotyczącym istotnego spadku po rytuksymabie i steroidoterapii oraz po tocilizumabie i placebo.

64 pacjentów z aktywnym GO zostanie włączonych do badania, a wstępna analiza wyników zostanie przeprowadzona po tym, jak pierwszych 32 pacjentów (16 w ramieniu 1 i 16 w ramieniu 2) osiągnie punkt końcowy po 24 tygodniach.

Wszyscy włączeni pacjenci, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę badanego leku i wycofali się z badania z jakiegokolwiek powodu, zostaną przeanalizowani jako niereagujący na leczenie w populacji ITT dla pierwszorzędowego punktu końcowego po 24 tygodniach.

Analiza statystyczna: ANOVA z powtarzanymi pomiarami i test rang Spearmana lub Pearsona dla oceny aktywności klinicznej i ciężkości; test sumy rang Wilcoxona w celu oceny różnic między grupami leczonymi; chi-kwadrat dla wskaźników odpowiedzi i nawrotów.

Tymczasowa analiza wyników zostanie przeprowadzona po tym, jak pierwszych 16 włączonych pacjentów w obu ramionach osiągnie punkt 24 tygodnia), aby ostatecznie zaplanować kolejne badanie, być może z użyciem s.c. TCZ .