Tocilizumab nell'orbitopatia di Graves attiva moderata-grave (TOGO)

1 endpoint primario:

1. Percentuale di pazienti con riduzione CAS di 3 punti o inattivazione della malattia (CAS<4) a 12 e 24 settimane

1.2 Endpoint secondari:

1. Percentuale di pazienti migliorati a 24 settimane come valutato dal punteggio oftalmico composito EUGOGO (vedere sotto il paragrafo n. 5)
2. Miglioramento della qualità della vita secondo il questionario GO-QoL a 12 e 24 settimane.
3. Sicurezza della terapia con tocilizumab nei pazienti con OB rispetto a Metilprednisolone, valutata sulla base dei seguenti endpoint: Incidenza e gravità degli eventi avversi, con gravità determinata secondo NCI CTCAE v5.0,
4. Modifiche degli anticorpi sierici che legano e stimolano il recettore del TSH, degli anticorpi anti-TPO e delle concentrazioni sieriche del recettore IL-6 e sIL-6 a 12, 24 e 36 e 48 settimane di follow-up.
5. Proporzione di pazienti con riattivazione della malattia (CAS > o =4) durante il follow-up a 24-48 settimane.
6. Quantificazione dei segni di anomalie della motilità residua mediante test di motilità e imaging orbitale
7. Numero di interventi chirurgici riabilitativi alla fine del follow-up

2.Progettazione e metodi dello studio

Studio randomizzato, in singolo cieco (oftalmologo), controllato, fase IIb. Lo studio sarà condotto in 5 centri nazionali dedicati alla gestione dell'orbitopatia di Graves

Il presente studio randomizzerà i pazienti affetti da OB, eutiroidei da almeno 6-8 settimane, a due trattamenti:

1. Tocilizumab aggiustato per il peso, 8 mg/kg, 1 infusione endovenosa ogni quattro settimane (+/- 72 ore) per 12 settimane
2. Metilprednisolone, 500 mg di infusione settimanale (+/- 48 ore) per 6 settimane, seguita da 250 mg di infusione settimanale (+/- 48 ore) per altre 6 settimane

Il periodo di iscrizione è di circa 24 mesi

3.Fasi dello studio

• Fase di screening (da -4/da -2 a 0 settimane): prevede da 1 a 2 visite
• Fase di trattamento (da 0 a 12 settimane): valutazioni al basale e ogni 4 settimane
• Fase di osservazione (da 12 a 24 settimane): valutazioni ogni 6 settimane
• Follow-up (da 24 a 48 settimane): valutazioni ogni 12 settimane

I dati della settimana 24 vengono utilizzati per determinare gli endpoint primari e secondari

4.Definizione di miglioramento, peggioramento o nessun cambiamento dei criteri dell'end point secondario*

1. Miglioramento, quando almeno due delle seguenti misure di esito migliorano in un occhio, senza deterioramento in nessuna delle misure in entrambi gli occhi: a) riduzione dell'apertura palpebrale di almeno 3 mm; b) riduzione di almeno 2 gradi in uno qualsiasi dei segni di classe 2 di NOSPECS; c) riduzione della proptosi di almeno 2 mm; d) miglioramento di ≥8 gradi in qualsiasi riduzione o nella diplopia (punteggio di Gorman); e) miglioramento del CAS di almeno 2 punti
2. Peggioramento, quando si verificano neuropatia ottica o due delle seguenti condizioni: a) aumento dell'apertura palpebrale di almeno 3 mm; b) aumento in uno qualsiasi dei segni di classe 2 di NOSPECS di almeno 2 gradi; c) aumento della proptosi di almeno 2 mm; d) deterioramento di ≥8 gradi in qualsiasi riduzione o in diplopia (punteggio di Gorman); e) peggioramento del CAS.
3. Nessun cambiamento, quando non ci sono cambiamenti o cambiamenti inferiori ai parametri sopra definiti

5. Studiare la popolazione

5.1 Regole di recesso

1. Se i pazienti dovessero essere affetti da una qualsiasi delle condizioni delineate come criteri di esclusione durante il periodo di studio o il follow-up, saranno ritirati dallo studio
2. Qualora i pazienti richiedano la somministrazione di uno qualsiasi dei farmaci elencati nei criteri di esclusione, secondo le regole sui farmaci proibiti, saranno ritirati dallo studio.

3. Altri motivi per il ritiro dallo studio sono:

   1. rifiuto di continuare il farmaco in studio dopo averlo iniziato.
   2. diagnosi delle principali malattie cardiovascolari o neoplasie una volta iniziato il trattamento.
4. Se i pazienti presentano una grave complicanza della OB, vale a dire la progressione verso la neuropatia ottica distiroidale a causa della mancata risposta al trattamento, saranno considerati fallimenti terapeutici e saranno sottoposti a decompressione orbitale chirurgica urgente.

I pazienti hanno il diritto di ritirarsi volontariamente dallo studio in qualsiasi momento per qualsiasi motivo. Inoltre, lo sperimentatore ha il diritto di ritirare un paziente dallo studio in qualsiasi momento. I motivi del ritiro dallo studio possono includere, ma non sono limitati a, quanto segue:

Ritiro del consenso del paziente

Interruzione dello studio o chiusura della sede

Non conformità del paziente, definita come il mancato rispetto dei requisiti del protocollo come determinato dallo sperimentatore o dallo sponsor

Dovrebbe essere fatto ogni sforzo per ottenere informazioni sui pazienti che si ritirano dallo studio. Il motivo principale del ritiro dallo studio deve essere documentato nell'appropriata eCRF. Se un paziente richiede di essere ritirato dallo studio, tale richiesta deve essere documentata nei documenti di origine e firmata dallo sperimentatore. I pazienti che si ritirano dallo studio non saranno sostituiti.

5.2 Studia le braccia

Braccio 1: 32 pazienti con OB moderata-grave attiva trattati con i.v. tocilizumab

Braccio 2: 32 pazienti con OB moderata-grave attiva trattati con i.v. metilprednisolone.

5.3 Farmaci in studio e regime posologico

Tocilizumab, il test IMP, sarà fornito e distribuito da Roche confezionato ed etichettato.

Al momento della consegna al sito, il personale del sito deve verificare la presenza di danni e verificare la corretta identità, quantità, integrità dei sigilli e condizioni di temperatura. Il personale del centro deve segnalare eventuali deviazioni o reclami sul prodotto al monitor dello studio al momento della scoperta.

Per informazioni sulla formulazione e la manipolazione di tocilizumab vedere l'RCP e la brochure dello sperimentatore

Il metilprednisolone è il comparatore IMP,

Per informazioni sulla formulazione, il confezionamento e la manipolazione di MP, consultare l'RCP.

Braccio 1. Tocilizumab: i.v. infusione di 8 mg/kg di TCZ, adattato al peso, ogni quattro settimane (+/- 72 ore) per 12 settimane.

Braccio 2. Metilprednisolone (MP): i.v. infusione settimanale di 500 mg di MP (+/- 48 ore) per 6 settimane, seguita da i.v. infusione di 250 mg di MP una alla settimana (+/- 48 ore) per 6 settimane

5.4 Durata dello studio

Durata dello studio: 3 anni (2 anni per l'arruolamento e un anno per il follow up)

5.5 Interruzione dello studio

Lo Sponsor ha il diritto di terminare questo studio in qualsiasi momento. I motivi per interrompere lo studio possono includere, ma non sono limitati a, quanto segue:

L'incidenza o la gravità degli eventi avversi in questo o in altri studi indica un potenziale pericolo per la salute dei pazienti

L'arruolamento dei pazienti non è soddisfacente

Lo sponsor informerà lo sperimentatore se lo sponsor decide di interrompere lo studio.

5.6 Interruzione del sito

Lo Sponsor ha il diritto di chiudere un sito in qualsiasi momento. I motivi per la chiusura di un sito possono includere, ma non sono limitati a, quanto segue:

Reclutamento eccessivamente lento

Scarsa aderenza al protocollo

Registrazione dati imprecisa o incompleta

Mancato rispetto delle linee guida del Consiglio internazionale per l'armonizzazione (ICH) per la buona pratica clinica

Nessuna attività di studio (ovvero, tutti i pazienti hanno completato lo studio e tutti gli obblighi sono stati adempiuti)

6. Considerazioni statistiche e calcolo della dimensione del campione Si prevede che una dimensione del campione di 64 pazienti fornisca almeno l'80% di potenza se fossero inclusi 32 pazienti per braccio di trattamento per un tasso di risposta (miglioramento) previsto del 68% con steroidi e del 95% con tocilizumab pazienti trattati, con una significatività a due code di 0,05.

Non è prevista la stratificazione dei pazienti Il calcolo si basa sulla letteratura disponibile sulla diminuzione significativa della terapia dopo rituximab e steroidi e dopo tocilizumab e placebo.

Verranno arruolati 64 pazienti con OB attiva e verrà effettuata un'analisi ad interim dei risultati dopo che i primi 32 pazienti (16 nel braccio 1 e 16 nel braccio 2) avranno raggiunto l'endpoint di 24 settimane.

Tutti i pazienti arruolati che ricevono almeno una dose del farmaco in studio e si ritirano dallo studio per qualsiasi motivo saranno analizzati come non-responder in una popolazione ITT per l'endpoint primario di 24 settimane.

Analisi statistica: ANOVA a misure ripetute e test di Spearman o Pearson per l'attività clinica e i punteggi di gravità; Wilcoxon rank sum test per valutare le differenze tra i gruppi di trattamento; chi-quadrato per i tassi di risposta e di ricaduta.

Un'analisi ad interim dei risultati sarà effettuata dopo che i primi 16 pazienti arruolati in entrambi i bracci avranno raggiunto il punto di 24 settimane), al fine di pianificare eventualmente un altro studio, magari impiegando s.c. TCZ.