Tosilitsumabi aktiivisessa keskivaikeassa Gravesin orbitopatiassa (TOGO)

1 Ensisijainen päätepiste:

1. Niiden potilaiden osuus, joilla CAS:n lasku 3 pistettä tai sairauden inaktivoituminen (CAS<4) viikon 12 ja 24 kohdalla

1.2 Toissijaiset päätepisteet:

1. Potilaiden osuus parani 24 viikon kohdalla EUGOGO-yhdistelmän oftalmisen pistemäärän perusteella (katso jäljempänä kohta 5)
2. Elämänlaadun paraneminen GO-QoL-kyselyn mukaan 12 ja 24 viikon kohdalla.
3. Tosilitsumabihoidon turvallisuus GO-potilailla verrattuna metyyliprednisoloniin, arvioituna seuraavien päätepisteiden perusteella: Haittavaikutusten ilmaantuvuus ja vaikeusaste, vakavuus määritetään NCI CTCAE v5.0:n mukaisesti,
4. Muutokset seerumin TSH-reseptoriin sitoutumisessa ja stimuloivissa vasta-aineissa, anti-TPO-vasta-aineissa ja seerumin IL-6- ja sIL-6-reseptorin pitoisuuksissa 12, 24 ja 36 ja 48 viikon seurantajaksolla.
5. Niiden potilaiden osuus, joilla sairaus aktivoitui uudelleen (CAS > tai = 4) seurannan aikana 24–48 viikon kohdalla.
6. Jäljellä olevien motiliteettipoikkeavuuksien merkkien kvantifiointi liikkuvuustesteillä ja kiertoradan kuvantamisella
7. Kuntouttavien kirurgisten toimenpiteiden määrä seurannan lopussa

2. Tutkimuksen suunnittelu ja menetelmät

Satunnaistettu, yksisokko (silmälääkäri), kontrolloitu tutkimus, IIb-vaihe. Tutkimus suoritetaan viidessä kansallisessa keskuksessa, jotka on omistettu Gravesin orbitopatian hallintaan

Tässä tutkimuksessa satunnaistetaan GO-potilaat, eutyroidi vähintään 6-8 viikon ajaksi, kahteen hoitoon:

1. Tosilitsumabi painosopeutettu, 8 mg/kg, 1 laskimonsisäinen infuusio joka neljäs viikko (+/- 72 tuntia) 12 viikon ajan
2. Metyyliprednisoloni, 500 mg infuusio viikoittain (+/- 48 tuntia) 6 viikon ajan, jonka jälkeen 250 mg infuusio viikoittain (+/- 48 tuntia) vielä 6 viikon ajan

Ilmoittautumisaika on noin 24 kuukautta

3. Tutkimuksen vaiheet

• Seulontavaihe (-4/-2-0 viikkoa): sisältää 1-2 käyntiä
• Hoitovaihe (0–12 viikkoa): arvioinnit lähtötilanteessa ja 4 viikon välein
• Tarkkailuvaihe (12–24 viikkoa): arvioinnit 6 viikon välein
• Seuranta (24–48 viikkoa): arvioinnit 12 viikon välein

Viikon 24 tietoja käytetään ensisijaisen ja toissijaisen päätetapahtuman määrittämiseen

4. Määritelmä toissijaisten päätepistekriteerien parantumisesta, huononemisesta tai muuttamatta jättämisestä*

1. Paraneminen, kun vähintään kaksi seuraavista tulosmittauksista paranee yhdessä silmässä ilman, että kummassakaan silmässä mikään mitta heikkenee: a) silmäaukon aukon pieneneminen vähintään 3 mm; b) jonkin luokan 2 NOSPECS-oireen väheneminen vähintään kahdella asteikolla; c) proptoosin pienentäminen vähintään 2 mm; d) ≥8 asteen parantuminen missä tahansa duktiossa tai diplopiassa (Gorman-pisteet); e) CAS:n parannus vähintään 2 pisteellä
2. Paheneminen, kun ilmenee optista neuropatiaa tai kaksi seuraavista: a) silmäaukon aukon kasvu vähintään 3 mm; b) NOSPECSin luokan 2 oireiden lisääntyminen vähintään 2 astetta; c) proptoosin kasvu vähintään 2 mm; d) ≥8 asteen heikkeneminen missä tahansa johdossa tai diplopiassa (Gorman-pisteet); e) CAS:n paheneminen.
3. Ei muutosta, kun muutoksia ei ole tai muutokset ovat pienempiä kuin edellä määritellyt parametrit

5. Tutkimuspopulaatio

5.1 Kotiutussäännöt

1. Jos potilaalla ilmenee jokin poissulkemiskriteerinä mainituista tiloista tutkimusjakson tai seurannan aikana, heidät poistetaan tutkimuksesta.
2. Jos potilaat joutuvat antamaan jotakin poissulkemiskriteereissä luetelluista lääkkeistä kiellettyjen lääkityssääntöjen mukaisesti, hänet suljetaan pois tutkimuksesta.

3. Muita syitä opintojen keskeyttämiseen ovat:

   1. kieltäytyminen jatkamasta tutkimuslääkitystä sen aloittamisen jälkeen.
   2. vakavien sydän- ja verisuonitautien tai neoplasian diagnosointi, kun hoito on aloitettu.
4. Jos potilaalla on vakava GO:n komplikaatio, eli eteneminen dystyroidiseksi optiseksi neuropatiaksi, koska hoitoon ei reagoida, he katsovat hoidon epäonnistumisen ja heille tehdään kiireellinen kirurginen silmänpaineen purkaminen.

Potilaalla on oikeus vapaaehtoisesti vetäytyä tutkimuksesta milloin tahansa mistä tahansa syystä. Lisäksi tutkijalla on oikeus milloin tahansa peruuttaa potilas tutkimuksesta. Syitä tutkimuksesta vetäytymiseen voivat olla seuraavat, mutta eivät rajoitu näihin:

Potilaan suostumuksen peruuttaminen

Tutkimuksen lopettaminen tai toimipaikan sulkeminen

Potilaan noudattamatta jättäminen, joka määritellään tutkijan tai sponsorin määrittämien protokollavaatimusten noudattamatta jättämiseksi

On pyrittävä kaikin tavoin saamaan tietoa potilaista, jotka vetäytyvät tutkimuksesta. Ensisijainen syy tutkimuksesta vetäytymiseen tulee kirjata asianmukaiseen eCRF:ään. Jos potilas pyytää vetäytymistä tutkimuksesta, tämä pyyntö on dokumentoitava lähdeasiakirjoissa ja tutkijan allekirjoitettava. Potilaita, jotka vetäytyvät tutkimuksesta, ei korvata.

5.2 Opiskeluvarret

Käsivarsi 1: 32 potilasta, joilla oli aktiivinen kohtalainen tai vaikea GO ja hoidettu i.v. tosilitsumabi

Käsivarsi 2: 32 potilasta, joilla oli aktiivinen kohtalainen tai vaikea GO ja hoidettu i.v. metyyliprednisoloni.

5.3 Tutki lääkkeitä ja annostusohjelmaa

Roche toimittaa ja jakelee tocilitsumabin, IMP-testin, pakattuna ja merkittynä.

Toimitettaessa työmaalla henkilöstön tulee tarkistaa vaurioiden varalta ja varmistaa tiivisteiden oikea tunniste, määrä, eheys ja lämpötilaolosuhteet. Työmaan henkilöstön tulee raportoida kaikista poikkeamista tai tuotevalituksista tutkimuksen valvojalle havaittuaan.

Katso tietoja tosilitsumabin formulaatiosta ja käsittelystä valmisteyhteenvedosta ja tutkijan esitteestä.

Metyyliprednisoloni on IMP-vertailija,

Lisätietoja MP:n koostumuksesta, pakkaamisesta ja käsittelystä on valmisteyhteenvedossa.

Käsivarsi 1. Tosilitsumabi: i.v. 8 mg/kg TCZ:n infuusio, painosovitettu, joka neljäs viikko (+/- 72 tuntia) 12 viikon ajan.

Käsivarsi 2. Metyyliprednisoloni (MP): i.v. 500 mg MP:n infuusio viikoittain (+/- 48 tuntia) 6 viikon ajan, minkä jälkeen i.v. MP:n infuusio 250 mg kerran viikossa (+/- 48 tuntia) 6 viikon ajan

5.4 Opintojen kesto

Tutkimuksen kesto: 3 vuotta (2 vuotta ilmoittautumiseen ja yksi vuosi seurantaan)

5.5 Tutkimuksen keskeyttäminen

Sponsorilla on oikeus keskeyttää tämä tutkimus milloin tahansa. Syitä tutkimuksen keskeyttämiseen voivat olla seuraavat, mutta eivät rajoitu näihin:

Haittavaikutusten ilmaantuvuus tai vakavuus tässä tai muissa tutkimuksissa viittaa mahdolliseen terveyteen vaaraan potilaille

Potilaiden ilmoittautuminen ei ole tyydyttävää

Sponsori ilmoittaa tutkijalle, jos sponsori päättää keskeyttää tutkimuksen.

5.6 Sivuston lopettaminen

Sponsorilla on oikeus sulkea sivusto milloin tahansa. Syitä sivuston sulkemiseen voivat olla seuraavat, mutta eivät rajoitu näihin:

Liian hidas rekrytointi

Huono protokollan noudattaminen

Epätarkka tai puutteellinen tietojen tallennus

Kansainvälisen harmonisointineuvoston (ICH) hyvän kliinisen käytännön ohjeiden noudattamatta jättäminen

Ei tutkimustoimintaa (eli kaikki potilaat ovat suorittaneet tutkimuksen ja kaikki velvoitteet on täytetty)

6. Tilastolliset näkökohdat ja otoskoon laskenta 64 potilaan otoskoon on suunniteltu tarjoavan vähintään 80 % tehoa, jos 32 potilasta hoitohaarassa otetaan huomioon, jolloin odotettu (parantunut) vasteaste on 68 % steroideilla ja 95 % tosilitsumabilla. hoidetuilla potilailla, joiden kahden hännän merkitys on 0,05.

Potilaiden kerrostumista ei ole suunniteltu Laskelma perustuu saatavilla olevaan kirjallisuuteen rituksimabi- ja steroidihoidon sekä tosilitsumabin ja lumelääkkeen jälkeisen hoidon merkittävästä vähenemisestä.

Mukaan otetaan 64 potilasta, joilla on aktiivinen GO, ja tulosten välianalyysi suoritetaan sen jälkeen, kun ensimmäiset 32 ​​potilasta (16 haarassa 1 ja 16 haarassa 2) saavuttavat 24 viikon päätepisteen.

Kaikki tutkimukseen otetut potilaat, jotka saavat vähintään yhden annoksen tutkimuslääkettä ja vetäytyvät tutkimuksesta mistä tahansa syystä, analysoidaan vastetta jättäneinä ITT-populaatiossa 24 viikon ensisijaisen päätetapahtuman osalta.

Tilastollinen analyysi: toistetut mittaukset ANOVA:lla ja Spearmanin tai Pearsonin arvotestillä kliinisen aktiivisuuden ja vakavuuspisteiden määrittämiseksi; Wilcoxonin rank-summatesti hoitoryhmien välisten erojen arvioimiseksi; khin-neliö vaste- ja uusiutumisasteen osoittamiseksi.

Tulosten välianalyysi suoritetaan sen jälkeen, kun ensimmäiset 16 potilasta molemmissa käsissä saavuttavat 24 viikon pisteen), jotta voidaan lopulta suunnitella uusi tutkimus, jossa mahdollisesti käytetään s.c. TCZ.