Tocilizumab aktív, közepesen súlyos Graves-orbitopathiában (TOGO)

1 Elsődleges végpont:

1. A 12. és 24. héten 3 pontos CAS-csökkenést vagy betegséginaktivációt (CAS<4) szenvedő betegek aránya

1.2 Másodlagos végpontok:

1. A betegek aránya a 24. héten javult, az EUGOGO összetett szemészeti pontszáma alapján (lásd lent, 5. bekezdés)
2. Az életminőség javulása a GO-QoL kérdőív szerint a 12. és a 24. héten.
3. A tocilizumab-terápia biztonságossága GO-ban szenvedő betegeknél a metilprednizolonhoz képest, a következő végpontok alapján értékelve: Nemkívánatos események előfordulása és súlyossága, a súlyosság meghatározása az NCI CTCAE v5.0 szerint,
4. A szérum TSH-receptor-kötő és stimuláló antitestek, anti-TPO antitestek, valamint az IL-6 és sIL-6 receptor szérumkoncentrációinak változásai a 12., 24. és 36. és 48. hetes követéskor.
5. Azon betegek aránya, akiknél a betegség reaktiválódott (CAS > vagy =4) a követés során a 24-48. héten.
6. A reziduális motilitási rendellenességek jeleinek számszerűsítése motilitási tesztekkel és orbitális képalkotással
7. A rehabilitációs sebészeti beavatkozások száma a követés végén

2. A tanulmány tervezése és módszerei

Randomizált, egy vak (szemész), kontrollált vizsgálat, IIb fázis. A tanulmányt 5 nemzeti központban végzik, amelyek a Graves-orbitopátia kezelésével foglalkoznak

A jelen vizsgálat a GO-betegeket, legalább 6-8 hétig tartó euthyroid betegeket randomizálja két kezelésre:

1. Tocilizumab testsúlyhoz igazított, 8 mg/ttkg, 1 intravénás infúzió négyhetente (+/- 72 óra) 12 héten keresztül
2. Metilprednizolon, hetente 500 mg infúzió (+/- 48 óra) 6 héten keresztül, majd hetente 250 mg infúzió (+/- 48 óra) további 6 héten keresztül

A beiratkozás időtartama körülbelül 24 hónap

3. A vizsgálat fázisai

• Szűrési szakasz (-4/-2-0 hét): 1-2 vizitből áll
• Kezelési szakasz (0-12 hét): értékelés a kiinduláskor és 4 hetente
• Megfigyelési szakasz (12-24 hét): értékelés 6 hetente
• Nyomon követés (24-48 hét): értékelés 12 hetente

A 24. hét adatait az elsődleges és másodlagos végpontok meghatározására használják

4. A másodlagos végpont kritériumainak javulásának, romlásának vagy változásának meghatározása*

1. Javulás, ha az alábbi eredmények közül legalább kettő javul az egyik szemen, anélkül, hogy bármelyik szemnél romlana: a) a palpebrális rekesznyílás legalább 3 mm-es csökkenése; b) a NOSPECS bármely 2. osztályú jelének legalább 2 fokozatú csökkenése; c) a proptosis csökkentése legalább 2 mm-rel; d) ≥8 fokos javulás bármely dukcióban vagy diplopiában (Gorman-pontszám); e) legalább 2 pontos javulás a CAS-ban
2. Rosszabbodás, ha optikai neuropátia vagy az alábbiak közül kettő fordul elő: a) a palpebrális apertúra legalább 3 mm-es növekedése; b) a NOSPECS bármely 2. osztályú jelének legalább 2 fokozatú növekedése; c) a proptosis növekedése legalább 2 mm-rel; d) ≥8 fokos romlás bármely dukcióban vagy diplopia esetén (Gorman-pontszám); e) rosszabbodás a CAS-ban.
3. Nincs változás, ha nincs változás, vagy a fent meghatározott paramétereknél kisebb változtatások történtek

5. Vizsgálati populáció

5.1 Elállási szabályok

1. Ha a betegek a vizsgálati időszak vagy a követés során a kizárási kritériumok valamelyikével érintettek, kivonják őket a vizsgálatból.
2. Ha a betegek a tiltott gyógyszeres kezelés szabályai szerint a kizárási kritériumok között felsorolt ​​gyógyszerek valamelyikének beadását igénylik, kivonják őket a vizsgálatból.

3. A tanulmány visszavonásának egyéb okai:

   1. a vizsgálati gyógyszeres kezelés folytatásának megtagadása annak megkezdése után.
   2. súlyos szív- és érrendszeri betegségek vagy neoplázia diagnosztizálása a kezelés megkezdése után.
4. Ha a betegeknél a GO súlyos szövődménye, azaz a dysthyreoid opticus neuropathia progressziója jelentkezik a kezelésre való reagálás hiánya miatt, akkor a kezelés sikertelenségét tekintik, és sürgős műtéti orbitális dekompresszión esnek át.

A betegeknek jogukban áll önként, bármilyen okból kilépni a vizsgálatból. Ezenkívül a vizsgálónak joga van a beteget bármikor visszavonni a vizsgálatból. A vizsgálatból való kilépés okai többek között a következők lehetnek:

A beteg beleegyezésének visszavonása

A vizsgálat befejezése vagy a helyszín bezárása

A beteg nem-megfelelősége: a vizsgálatot végző vagy a szponzor által meghatározott protokollkövetelmények be nem tartása.

Mindent meg kell tenni annak érdekében, hogy információkat szerezzenek azokról a betegekről, akik kilépnek a vizsgálatból. A vizsgálatból való kilépés elsődleges okát dokumentálni kell a megfelelő eCRF-en. Ha egy beteg a vizsgálatból való visszavonását kéri, ezt a kérést dokumentálni kell a forrásdokumentumokban, és a vizsgálónak alá kell írnia. Azokat a betegeket, akik visszavonják a vizsgálatot, nem helyettesítik.

5.2 Tanulmányi fegyverek

1. kar: 32 aktív, közepesen súlyos GO-ban szenvedő, i.v. tocilizumab

2. kar: 32 aktív, közepesen súlyos GO-ban szenvedő, i.v. metilprednizolon.

5.3 A gyógyszerek és az adagolási rend tanulmányozása

A tocilizumabot, az IMP-tesztet a Roche csomagolva és felcímkézve szállítja és forgalmazza.

A helyszínre szállításkor a helyszíni személyzetnek ellenőriznie kell a sérüléseket, és ellenőriznie kell a tömítések megfelelő azonosítását, mennyiségét, sértetlenségét és a hőmérsékleti viszonyokat. A helyszíni személyzetnek minden eltérést vagy termékre vonatkozó panaszt jelentenie kell a vizsgálat megfigyelőjének.

A tocilizumab formulájával és kezelésével kapcsolatos információkért lásd az alkalmazási előírást és a vizsgálói brosúrát.

A metilprednizolon az IMP-komparátor,

Az MP összetételével, csomagolásával és kezelésével kapcsolatos információkért lásd az alkalmazási előírást.

1. kar. Tocilizumab: i.v. 8 mg/ttkg TCZ infúzió, testsúlyhoz igazítva négyhetente (+/- 72 óra) 12 héten keresztül.

2. kar. Metilprednizolon (MP): i.v. heti 500 mg MP infúzió (+/- 48 óra) 6 héten keresztül, majd i.v. 250 mg MP infúzió hetente egyszer (+/- 48 óra) 6 héten keresztül

5.4 A vizsgálat időtartama

A vizsgálat időtartama: 3 év (2 év a beiratkozásra és egy év a nyomon követésre)

5.5 A vizsgálat megszakítása

A Szponzornak jogában áll a jelen tanulmányt bármikor megszakítani. A vizsgálat befejezésének okai többek között a következők lehetnek:

A nemkívánatos események előfordulási gyakorisága vagy súlyossága ebben vagy más vizsgálatokban a betegek egészségére gyakorolt ​​potenciális veszélyre utal

A betegek felvétele nem kielégítő

A szponzor értesíti a vizsgálót, ha a szponzor a vizsgálat leállítása mellett dönt.

5.6 A webhely megszűnése

A Szponzornak joga van egy oldalt bármikor bezárni. A webhely bezárásának okai többek között a következők lehetnek:

Túlságosan lassú toborzás

Rossz protokollkövetés

Pontatlan vagy hiányos adatrögzítés

A Nemzetközi Harmonizációs Tanács (ICH) helyes klinikai gyakorlatra vonatkozó iránymutatásának be nem tartása

Nincs vizsgálati tevékenység (azaz minden beteg befejezte a vizsgálatot, és minden kötelezettséget teljesített)

6. Statisztikai megfontolások és a mintanagyság számítása A 64 betegből álló minta a tervek szerint legalább 80%-os teljesítményt biztosít, ha kezelési karonként 32 beteget vonunk be a várható (javuló) válaszadási arányhoz 68%-os szteroid és 95%-os tocilizumab esetén. kezelt betegek, a kétfarkú szignifikancia 0,05.

Betegrétegezést nem tervezünk. A számítás a rituximab és szteroid terápia, valamint a tocilizumab és placebo utáni szignifikáns csökkenésről szóló szakirodalomra épül.

64 aktív GO-ban szenvedő beteget vonnak be, és az eredmények időközi elemzésére akkor kerül sor, amikor az első 32 beteg (16 az 1. karban és 16 a 2. karban) eléri a 24 hetes végpontot.

Minden olyan bevont beteget, aki legalább egy adag vizsgálati gyógyszert kap, és bármilyen okból kilép a vizsgálatból, a 24 hetes elsődleges végpont ITT-populációjában nem reagálóként elemezzük.

Statisztikai analízis: ismételt mérések ANOVA és Spearman vagy Pearson rangteszt a klinikai aktivitás és súlyossági pontszámok tekintetében; Wilcoxon rangösszeg teszt a kezelési csoportok közötti különbségek felmérésére; khi-négyzet a válasz- és visszaesési arányhoz.

Az eredmények időközi elemzésére azt követően kerül sor, hogy az első 16 beiratkozott beteg mindkét karon eléri a 24. hetet), hogy végül egy másik vizsgálatot tervezzenek, esetleg s.c. alkalmazásával. TCZ .