Tocilizumab u aktivní středně těžké Gravesovy orbitopatie (TOGO)

1 primární koncový bod:

1. Podíl pacientů se snížením CAS o 3 body nebo inaktivací onemocnění (CAS<4) ve 12. a 24. týdnu

1.2 Sekundární koncové body:

1. Podíl pacientů se zlepšil po 24 týdnech, jak bylo hodnoceno složeným oftalmologickým skóre EUGOGO (viz níže odstavec č. 5)
2. Zlepšení kvality života dle dotazníku GO-QoL ve 12. a 24. týdnu.
3. Bezpečnost léčby tocilizumabem u pacientů s GO ve srovnání s methylprednisolonem, hodnocená na základě následujících koncových bodů: Incidence a závažnost nežádoucích účinků, se závažností stanovenou podle NCI CTCAE v5.0,
4. Změny vazebných a stimulujících protilátek k receptoru TSH v séru, protilátek anti-TPO a sérových koncentrací receptoru IL-6 a sIL-6 ve 12., 24. a 36. a 48. týdnu sledování.
5. Podíl pacientů s reaktivací onemocnění (CAS > nebo =4) během sledování po 24-48 týdnech.
6. Kvantifikace příznaků reziduálních abnormalit motility pomocí testů motility a orbitálního zobrazení
7. Počet rehabilitačních chirurgických výkonů na konci sledování

2. Návrh a metody studie

Randomizovaná, jednoduše zaslepená (oftalmolog), kontrolovaná studie, fáze IIb. Studie bude provedena v 5 národních centrech věnovaných léčbě Gravesovy orbitopatie

Tato studie randomizuje pacienty s GO, euthyroidní po dobu alespoň 6-8 týdnů, na dvě léčby:

1. Tocilizumab s úpravou hmotnosti, 8 mg/kg, 1 intravenózní infuze každé čtyři týdny (+/- 72 hodin) po dobu 12 týdnů
2. Methylprednisolon, 500 mg infuze týdně (+/- 48 hodin) po dobu 6 týdnů, následovaná infuzí 250 mg týdně (+/- 48 hodin) po dobu dalších 6 týdnů

Doba zápisu je přibližně 24 měsíců

3.Fáze studia

• Screeningová fáze (-4/-2 až 0 týdnů): zahrnuje 1 až 2 návštěvy
• Fáze léčby (0 až 12 týdnů): hodnocení na začátku a každé 4 týdny
• Fáze pozorování (12 až 24 týdnů): hodnocení každých 6 týdnů
• Sledování (24 až 48 týdnů): hodnocení každých 12 týdnů

Data z 24. týdne se použijí ke stanovení primárních a sekundárních koncových bodů

4. Definice zlepšení, zhoršení nebo žádné změny kritérií sekundárního koncového bodu*

1. Zlepšení, když se zlepší alespoň dvě z následujících výsledků měření na jednom oku, aniž by došlo ke zhoršení kteréhokoli z měření v obou očích: a) zmenšení oční apertury alespoň o 3 mm; b) snížení některého z příznaků 2. třídy NOSPECS alespoň o 2 stupně; c) snížení proptózy alespoň o 2 mm; d) zlepšení o ≥8 stupňů v jakékoli dukci nebo diplopii (Gormanovo skóre); e) zlepšení v CAS alespoň o 2 body
2. Zhoršení, když se objeví neuropatie zrakového nervu nebo dva z následujících případů: a) zvětšení palpebrální apertury alespoň o 3 mm; b) zvýšení některého ze znaků 2. třídy NOSPECS alespoň o 2 stupně; c) zvýšení proptózy alespoň o 2 mm; d) zhoršení o ≥8 stupňů v jakékoli dukci nebo diplopii (Gormanovo skóre); e) zhoršení v CAS.
3. Žádná změna, pokud nedojde k žádným změnám nebo změnám menším než jsou výše definované parametry

5. Studijní populace

5.1 Pravidla pro odstoupení od smlouvy

1. Pokud budou pacienti během období studie nebo sledování postiženi některým ze stavů uvedených jako vylučovací kritéria, budou ze studie vyřazeni.
2. Pokud by pacienti vyžadovali podávání některého z léků uvedených ve vylučovacích kritériích podle pravidel pro zakázané léky, budou ze studie vyřazeni.

3. Další důvody pro ukončení studie jsou:

   1. odmítnutí pokračovat ve studijní medikaci po jejím zahájení.
   2. diagnózu závažných kardiovaskulárních onemocnění nebo neoplazie po zahájení léčby.
4. Pokud se u pacientů objeví závažná komplikace GO, tj. progrese do dystyreoidní optické neuropatie v důsledku nereagování na léčbu, bude se u nich uvažovat o selhání léčby a podstoupí urgentní chirurgickou dekompresi orbity.

Pacienti mají právo ze studie kdykoli a z jakéhokoli důvodu dobrovolně odstoupit. Kromě toho má zkoušející právo pacienta ze studie kdykoli stáhnout. Důvody pro odstoupení ze studie mohou mimo jiné zahrnovat následující:

Odvolání souhlasu pacientem

Ukončení studia nebo uzavření pracoviště

Nesoulad ze strany pacienta, definovaný jako nedodržení požadavků protokolu stanovených zkoušejícím nebo sponzorem

Mělo by být vynaloženo veškeré úsilí k získání informací o pacientech, kteří odstoupili ze studie. Primární důvod pro stažení ze studie by měl být zdokumentován na příslušném eCRF. Pokud pacient žádá o stažení ze studie, musí být tato žádost zdokumentována ve zdrojových dokumentech a podepsána zkoušejícím. Pacienti, kteří odstoupí ze studie, nebudou nahrazeni.

5.2 Studijní paže

Rameno 1: 32 pacientů s aktivní středně těžkou GO léčených i.v. tocilizumab

Rameno 2: 32 pacientů s aktivní středně těžkou GO léčených i.v. methylprednisolon.

5.3 Studované léky a režim dávkování

Tocilizumab, IMP-test, bude dodáván a distribuován společností Roche zabalený a označený.

Po doručení na místo by měl personál místa zkontrolovat, zda nedošlo k poškození a ověřit správnou identitu, množství, neporušenost těsnění a teplotní podmínky. Zaměstnanci místa by měli po zjištění jakékoli odchylky nebo stížnosti na produkt hlásit monitoru studie.

Informace o složení a manipulaci s tocilizumabem naleznete v SPC a v brožuře pro zkoušejícího

Methylprednisolon je IMP-komparátor,

Informace o složení, balení a manipulaci s MP viz SmPC.

Rameno 1. Tocilizumab: i.v. infuze, s úpravou hmotnosti, 8 mg/kg TCZ každé čtyři týdny (+/- 72 hodin) po dobu 12 týdnů.

Rameno 2. Methylprednisolon (MP): i.v. infuze 500 mg MP týdně (+/- 48 hodin) po dobu 6 týdnů s následnou i.v. infuze 250 mg MP jednou týdně (+/- 48 hodin) po dobu 6 týdnů

5.4 Délka studia

Délka studia: 3 roky (2 roky pro zápis a jeden rok pro sledování)

5.5 Přerušení studia

Sponzor má právo toto studium kdykoli ukončit. Důvody pro ukončení studie mohou mimo jiné zahrnovat následující:

Výskyt nebo závažnost nežádoucích účinků v této nebo jiných studiích naznačuje potenciální zdravotní riziko pro pacienty

Zápis pacientů je neuspokojivý

Zadavatel uvědomí zkoušejícího, pokud se rozhodne studii ukončit.

5.6 Ukončení provozu webu

Sponzor má právo stránky kdykoli zavřít. Důvody pro uzavření webu mohou mimo jiné zahrnovat následující:

Příliš pomalý nábor

Špatné dodržování protokolu

Nepřesný nebo neúplný záznam dat

Nesoulad se směrnicí Mezinárodní rady pro harmonizaci (ICH) pro správnou klinickou praxi

Žádná studijní aktivita (tj. všichni pacienti studii dokončili a všechny povinnosti byly splněny)

6. Statistické úvahy a výpočet velikosti vzorku Velikost vzorku 64 pacientů je plánována tak, aby poskytla alespoň 80% sílu, pokud by bylo zahrnuto 32 pacientů na léčebné rameno pro očekávanou míru (zlepšení) respondérů 68 % u steroidů a 95 % u tocilizumabu. léčených pacientů, s dvoustrannou významností 0,05.

Stratifikace pacientů se neplánuje Výpočet je založen na dostupné literatuře o významném poklesu po léčbě rituximabem a steroidy a po tocilizumabu a placebu.

Bude zařazeno 64 pacientů s aktivní GO a průběžná analýza výsledků bude provedena poté, co prvních 32 pacientů (16 v rameni 1 a 16 v rameni 2) dosáhne koncového bodu 24 týdnů.

Všichni zařazení pacienti, kteří dostávají alespoň jednu dávku studovaného léku a z jakéhokoli důvodu odstoupí ze studie, budou analyzováni jako nereagující v populaci ITT pro primární cílový bod 24 týdnů.

Statistická analýza: opakovaná měření ANOVA a Spearmanův nebo Pearsonův hodnotící test pro klinickou aktivitu a skóre závažnosti; Wilcoxonův rank sum test k posouzení rozdílů mezi léčebnými skupinami; chí-kvadrát pro míru odezvy a relapsu.

Průběžná analýza výsledků bude provedena poté, co prvních 16 zařazených pacientů v obou ramenech dosáhne bodu 24. týdne), aby bylo možné případně naplánovat další studii, která by možná používala s.c. TCZ .