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Tocilizumab en la Orbitopatía de Graves activa moderada-grave (TOGO)

3 de agosto de 2022 actualizado por: Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico

Estudio multicéntrico, aleatorizado, observador ciego, controlado del tratamiento con anticuerpo anti-receptor de IL-6 tocilizumab (TCZ) o metilprednisolona (MP) en pacientes con orbitopatía de Graves activa moderada a grave

Tratar pacientes con OG activa moderada-grave con el anticuerpo monoclonal anti-IL6 receptor tocilizubam con el fin de evaluar la eficacia de la terapia sobre la OG activa y sobre la proporción de pacientes con inactivación y reactivación de la enfermedad (Objetivo primario) Efecto de la terapia sobre progresión de la enfermedad, mejora de la CdV, grado de enfermedad residual tras la fase inflamatoria y seguridad del tratamiento (Objetivo Secundario)

Descripción general del estudio

Estado

Reclutamiento

Condiciones

Intervención / Tratamiento

Descripción detallada

1 criterio principal de valoración:

1. Proporción de pacientes con reducción CAS de 3 puntos o inactivación de la enfermedad (CAS<4) a las 12 y 24 semanas

1.2 Criterios de valoración secundarios:

  1. Proporción de pacientes que mejoraron a las 24 semanas según la evaluación de la puntuación oftálmica compuesta EUGOGO (consulte el párrafo 5 a continuación)
  2. Mejora de la calidad de vida según el cuestionario GO-QoL a las 12 y 24 semanas.
  3. Seguridad de la terapia con tocilizumab en pacientes con GO en comparación con metilprednisolona, ​​evaluada sobre la base de los siguientes criterios de valoración: Incidencia y gravedad de los eventos adversos, con gravedad determinada según NCI CTCAE v5.0,
  4. Cambios en los anticuerpos séricos de unión y estimulación del receptor de TSH, anticuerpos anti-TPO y concentraciones séricas de IL-6 y receptor sIL-6 a las 12, 24 y 36 y 48 semanas de seguimiento.
  5. Proporción de pacientes con reactivación de la enfermedad (CAS > o =4) durante el seguimiento a las 24-48 semanas.
  6. Cuantificación de signos de anomalías de la motilidad residual mediante pruebas de motilidad e imágenes orbitarias
  7. Número de intervenciones quirúrgicas de rehabilitación al final del seguimiento

2. Diseño y métodos del estudio

Estudio aleatorizado, simple ciego (oftalmólogo), controlado, fase IIb. El estudio se realizará en 5 centros Nacionales dedicados al manejo de la orbitopatía de Graves

El presente estudio aleatorizará a los pacientes GO, eutiroideos durante al menos 6-8 semanas, a dos tratamientos:

  1. Tocilizumab ajustado por peso, 8 mg/kg, 1 infusión intravenosa cada cuatro semanas (+/- 72 horas) durante 12 semanas
  2. Metilprednisolona, ​​infusión de 500 mg semanales (+/- 48 horas) durante 6 semanas, seguida de infusión de 250 mg semanales (+/- 48 horas) durante otras 6 semanas

El período de inscripción es de aproximadamente 24 meses.

3.Fases del estudio

  • Fase de cribado (-4/-2 a 0 semanas): implica 1 a 2 visitas
  • Fase de tratamiento (0 a 12 semanas): evaluaciones al inicio y cada 4 semanas
  • Fase de observación (12 a 24 semanas): evaluaciones cada 6 semanas
  • Seguimiento (24 a 48 semanas): evaluaciones cada 12 semanas

Los datos de la semana 24 se utilizan para determinar los puntos finales primarios y secundarios

4.Definición de mejora, empeoramiento o ausencia de cambio de los criterios de valoración secundarios*

  1. Mejoría, cuando al menos dos de las siguientes medidas de resultado mejoran en un ojo, sin deterioro en ninguna de las medidas en ninguno de los ojos: a) reducción de la apertura palpebral en al menos 3 mm; b) reducción en cualquiera de los signos de clase 2 de NOSPECS en al menos 2 grados; c) reducción de la proptosis en al menos 2 mm; d) mejoría de ≥ 8 grados en cualquier ducción o en diplopía (puntuación de Gorman); e) mejora en CAS en al menos 2 puntos
  2. Empeoramiento, cuando se presenta neuropatía óptica o dos de los siguientes: a) aumento de la apertura palpebral en al menos 3 mm; b) aumento en cualquiera de los signos de clase 2 de NOSPECS en al menos 2 grados; c) aumento de la proptosis en al menos 2 mm; d) deterioro de ≥ 8 grados en cualquier ducción o en diplopía (puntuación de Gorman); e) empeoramiento en CAS.
  3. Sin cambios, cuando no hay cambios o cambios menores que los parámetros definidos anteriormente

5. Población de estudio

5.1 Reglas de retiro

  1. Si los pacientes se ven afectados por alguna de las condiciones descritas como criterios de exclusión durante el período de estudio o el seguimiento, serán retirados del estudio.
  2. Si los pacientes requieren la administración de cualquiera de los medicamentos enumerados en los criterios de exclusión, de acuerdo con las reglas de medicamentos prohibidos, serán retirados del estudio.

  3. Otras razones para el retiro del estudio son:

    1. negativa a continuar con la medicación del estudio después de haberla iniciado.
    2. diagnóstico de enfermedades cardiovasculares mayores o neoplasias una vez iniciado el tratamiento.
  4. Si los pacientes presentan una complicación grave de GO, es decir, progresión a neuropatía óptica distiroidea debido a la falta de respuesta al tratamiento, se considerará un fracaso del tratamiento y se someterá a una descompresión orbitaria quirúrgica urgente.

Los pacientes tienen derecho a retirarse voluntariamente del estudio en cualquier momento y por cualquier motivo. Además, el investigador tiene derecho a retirar a un paciente del estudio en cualquier momento. Las razones para retirarse del estudio pueden incluir, entre otras, las siguientes:

Retiro del consentimiento del paciente

Terminación del estudio o cierre del sitio

Incumplimiento del paciente, definido como el incumplimiento de los requisitos del protocolo según lo determinado por el investigador o el patrocinador

Se debe hacer todo lo posible para obtener información sobre los pacientes que se retiran del estudio. El motivo principal del retiro del estudio debe documentarse en el eCRF apropiado. Si un paciente solicita ser retirado del estudio, esta solicitud debe documentarse en los documentos originales y debe estar firmada por el investigador. Los pacientes que se retiren del estudio no serán reemplazados.

5.2 Brazos de estudio

Brazo 1: 32 pacientes con OG activa de moderada a grave tratados con i.v. tocilizumab

Brazo 2: 32 pacientes con OG moderada-grave activa tratados con i.v. metilprednisolona.

5.3 Medicamentos del estudio y régimen de dosificación

Roche suministrará y distribuirá tocilizumab, la prueba IMP, empaquetado y etiquetado.

Al momento de la entrega al sitio, el personal del sitio debe verificar si hay daños y verificar la identidad, la cantidad, la integridad de los sellos y las condiciones de temperatura adecuadas. El personal del sitio debe informar cualquier desviación o queja del producto al monitor del estudio al momento del descubrimiento.

Para obtener información sobre la formulación y el manejo de tocilizumab, consulte la Ficha técnica y el Folleto del investigador.

La metilprednisolona es el comparador IMP,

Para obtener información sobre la formulación, el envasado y la manipulación de MP, consulte la ficha técnica.

Brazo 1. Tocilizumab: i.v. infusión de, ajustada por peso, 8 mg/kg de TCZ cada cuatro semanas (+/- 72 horas) durante 12 semanas.

Brazo 2. Metilprednisolona (MP): i.v. infusión de 500 mg de MP semanalmente (+/- 48 horas) durante 6 semanas, seguido de i.v. infusión de 250 mg de MP una vez a la semana (+/- 48 horas) durante 6 semanas

5.4 Duración del estudio

Duración del estudio: 3 años (2 años para inscripción y un año para seguimiento)

5.5 Interrupción del estudio

El Patrocinador tiene el derecho de terminar este estudio en cualquier momento. Las razones para terminar el estudio pueden incluir, entre otras, las siguientes:

La incidencia o gravedad de los eventos adversos en este u otros estudios indica un peligro potencial para la salud de los pacientes.

La inscripción de pacientes no es satisfactoria

El Patrocinador notificará al investigador si decide suspender el estudio.

5.6 Interrupción del sitio

El Patrocinador tiene derecho a cerrar un sitio en cualquier momento. Las razones para cerrar un sitio pueden incluir, entre otras, las siguientes:

Reclutamiento excesivamente lento

Mala adherencia al protocolo.

Registro de datos inexactos o incompletos

Incumplimiento de la guía del Consejo Internacional de Armonización (ICH) para Buenas Prácticas Clínicas

Sin actividad de estudio (es decir, todos los pacientes han completado el estudio y se han cumplido todas las obligaciones)

6. Consideraciones estadísticas y cálculo del tamaño de la muestra Se planifica un tamaño de muestra de 64 pacientes para proporcionar al menos un 80 % de poder estadístico si se incluyeran 32 pacientes por brazo de tratamiento para una tasa de respuesta anticipada (mejoría) del 68 % con esteroides y del 95 % con tocilizumab pacientes tratados, con una significación de dos colas de 0,05.

No está prevista la estratificación de los pacientes. El cálculo se basa en la literatura disponible sobre la disminución significativa del tratamiento con rituximab y esteroides y después con tocilizumab y placebo.

Se inscribirán 64 pacientes con GO activo y se llevará a cabo un análisis intermedio de los resultados después de que los primeros 32 pacientes (16 en el brazo 1 y 16 en el brazo 2) alcancen el punto final de 24 semanas.

Todos los pacientes inscritos que reciban al menos una dosis del medicamento del estudio y se retiren del estudio por cualquier motivo se analizarán como no respondedores en una población ITT para el criterio principal de valoración de 24 semanas.

Análisis estadístico: ANOVA de medidas repetidas y prueba de rango de Spearman o Pearson para las puntuaciones de actividad clínica y gravedad; prueba de suma de rangos de Wilcoxon para evaluar las diferencias entre los grupos de tratamiento; chi-cuadrado para las tasas de respuesta y recaída.

Se llevará a cabo un análisis intermedio de los resultados después de que los primeros 16 pacientes inscritos en ambos brazos alcancen el punto de la semana 24), con el fin de planificar eventualmente otro estudio que quizás emplee s.c. TCZ.

Tipo de estudio

Intervencionista

Inscripción (Anticipado)

64

Fase

  • Fase 2

Contactos y Ubicaciones

Esta sección proporciona los datos de contacto de quienes realizan el estudio e información sobre dónde se lleva a cabo este estudio.

Estudio Contacto

Copia de seguridad de contactos de estudio

  • Nombre: Ilaria IM Muller, MD,PhD
  • Número de teléfono: +39 025-503-3332
  • Correo electrónico: ilaria.muller@unimi.it

Ubicaciones de estudio

  • Italia
    • MI
      • Milano, MI, Italia, 20149
        • Reclutamiento
        • Istituto Auxologico Italiano
        • Contacto:
    • PI
      • Pisa, PI, Italia, 56126
        • Reclutamiento
        • Azienda Ospedaliero, Universitaria Pisana
        • Contacto:
    • RM
      • Roma, RM, Italia, 00189
    • TO
      • Torino, TO, Italia, 10128
        • Reclutamiento
        • Mauriziano Umberto I Hospital
        • Contacto:
          • Paolo Piero PL Limone, MD
          • Número de teléfono: +39 0115082400
          • Correo electrónico: plimone@mauriziano.it

Criterios de participación

Los investigadores buscan personas que se ajusten a una determinada descripción, denominada criterio de elegibilidad. Algunos ejemplos de estos criterios son el estado de salud general de una persona o tratamientos previos.

Criterio de elegibilidad

Edades elegibles para estudiar

18 años a 75 años (Adulto, Adulto Mayor)

Acepta Voluntarios Saludables

No

Géneros elegibles para el estudio

Todos

Descripción

Criterios de inclusión:

  1. Consentimiento informado por escrito
  2. Hombre o mujer, 18-75 años
  3. Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos efectivos (abstinencia o usar métodos anticonceptivos con una tasa de falla de <1 %) durante todo el estudio y durante un mínimo de 6 meses después de la terapia con el medicamento del estudio y deben tener una prueba de embarazo en suero negativa en la selección.
  4. IR en el primer diagnóstico o en el momento de la recaída de no más de 9 meses de duración.
  5. Pacientes con GO activa moderada a grave (puntuación de actividad clínica 4/10 evaluada al final del período de selección) no tratados o tratados previamente con i.v. esteroides retirados durante al menos 3 meses.
  6. Eutiroideo durante al menos 6-8 semanas (concentraciones séricas de hormonas libres dentro del 20 % del rango normal), con medicamentos antitiroideos (tyonamidas) para controlar el hipertiroidismo o L-tiroxina como terapia de reemplazo para el hipotiroidismo.
  7. También se permitirá que los pacientes continúen con el tratamiento con propranolol para el control de la taquicardia.

Criterio de exclusión:

  1. Pacientes con orbitopatía de Graves que amenaza la vista (queratopatía grave, neuropatía óptica por compresión y neuropatía óptica inflamatoria).
  2. Tratamiento con cualquier terapia biológica en cualquier momento.
  3. Tratamiento previo con corticoides orales o intravenosos en los últimos tres meses excepto corticoides orales que no superen una dosis acumulada de 1 gr.
  4. Plasmaféresis dentro de los 90 días anteriores al Día 0.
  5. Tratamiento con inmunoglobulina intravenosa.
  6. Azatioprina más de 100 mg/día dentro de los 30 días antes de la selección.
  7. Administración de vacunas vivas administradas dentro de los 30 días anteriores a la administración de (Día 0) o simultáneamente con tocilizumab (durante el estudio).
  8. Esplenectomía.
  9. Sujetos con riesgo de sangrado que amenaza un órgano vital.
  10. Antecedentes de un trasplante de órgano principal o de células madre hematopoyéticas/trasplante de médula.
  11. Antecedentes de neoplasia maligna en los últimos 5 años, excepto cánceres de piel (basal o de células escamosas) tratados adecuadamente o carcinoma in situ del cuello uterino.
  12. Manejo requerido de infecciones, de la siguiente manera: actualmente en cualquier terapia de supresión para una infección crónica, hospitalización para el tratamiento de la infección dentro de los 60 días antes del Día 0, uso de antibióticos parenterales dentro de los 60 días antes del Día 0, uso de antibióticos orales dentro de los 30 días antes del Día 0.
  13. El embarazo.
  14. Pacientes con potencial reproductivo que no deseen utilizar un método anticonceptivo eficaz durante el estudio y durante un mínimo de 6 meses después de la terapia con el fármaco del estudio
  15. Lactancia materna.
  16. Historia previa de ulceración intestinal o diverticulitis o enfermedad diverticular.
  17. Enfermedad arterial coronaria inestable conocida.
  18. Arritmias cardíacas significativas.
  19. Insuficiencia cardiaca congestiva severa.
  20. Otra enfermedad crónica grave (incluyendo enfermedad del sistema nervioso, enfermedad pulmonar incluyendo enfermedad pulmonar obstructiva, enfermedad renal).
  21. Infección activa.
  22. Antecedentes de infección clínicamente significativa recurrente o infecciones bacterianas recurrentes.
  23. Historia de la sarcoidosis.
  24. Inmunodeficiencia primaria o secundaria.
  25. Antecedentes de hipersensibilidad mediada o no mediada por IgE.
  26. PPD positivo o cuantificación sin documentación de tratamiento para infección de TB.
  27. Negación del consentimiento para la prueba del VIH.
  28. Radioterapia orbitaria previa
  29. Prueba HBsAg positiva.
  30. La prueba positiva de HBcAb, independientemente del estado de HBsAb, se someterá a ADN de HBV que, si es positiva, se excluirá.
  31. Prueba positiva de anticuerpos contra la hepatitis C en la selección.
  32. Prueba positiva para anticuerpos contra el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) en la selección o históricamente.
  33. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) mayores o iguales a 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
  34. Fosfatasa alcalina y bilirrubina >1,5xULN (La bilirrubina aislada >1,5xULN es aceptable si la bilirrubina se fracciona y la bilirrubina directa es <35%).
  35. Deficiencia de grado 3/4 de IgG y deficiencia de IgA (IgA < 10mg/dL).
  36. Antecedentes de sensibilidad a cualquiera de los medicamentos del estudio, o componentes de los mismos, o antecedentes de alergia a medicamentos u otros, incluida una reacción anafiláctica previa a la administración parenteral de agentes de contraste, proteínas humanas o murinas o anticuerpos monoclonales.
  37. Depresión mayor.
  38. Evidencia de riesgo de suicidio grave que incluya cualquier antecedente de comportamiento suicida en los últimos 6 meses y/o cualquier ideación suicida en los últimos 2 meses o que, a juicio del investigador, presenten un riesgo de suicidio significativo.
  39. Abuso o dependencia actual de drogas o alcohol.
  40. Glóbulos blancos < 3,0 x 109/L (3000/mm3)
  41. Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) < 2,0 x 109/L (2000/ mm3)
  42. Recuento absoluto de linfocitos < 0,5 x 109/L (500/ mm3)
  43. Recuento de plaquetas <100 x 109/L
  44. Creatinina sérica > 1,4 mg/dl (124 µmol/L) en mujeres y > 1,6 mg/dl (141 µmol/L) en hombres
  45. Hemoglobina <85 g/L (8,5 g/dL; 5,3 mmol/L)
  46. Trastornos desmielinizantes
  47. Tratamiento con metotrexato

Plan de estudios

Esta sección proporciona detalles del plan de estudio, incluido cómo está diseñado el estudio y qué mide el estudio.

¿Cómo está diseñado el estudio?

Detalles de diseño

  • Propósito principal: Tratamiento
  • Asignación: Aleatorizado
  • Modelo Intervencionista: Asignación paralela
  • Enmascaramiento: Único

Armas e Intervenciones

Grupo de participantes/brazo
Intervención / Tratamiento
Experimental: Tocilizumab
32 pacientes con GO activo moderado-grave tratados con i.v. tocilizumab; Tocilizumab ajustado por peso, 8 mg/kg, 1 infusión intravenosa cada cuatro semanas (+/- 72 horas) durante 12 semanas
Droga: Solución intravenosa de tocilizumab de 20 mg/ml
Administracion intravenosa
Otros nombres:
  • Actemra
Comparador activo: Metilprednisolona
32 pacientes con GO activo moderado-grave tratados con i.v. metilprednisolona; Metilprednisolona, ​​infusión de 500 mg semanales (+/- 48 horas) durante 6 semanas, seguida de infusión de 250 mg semanales (+/- 48 horas) durante otras 6 semanas
Droga: Solución inyectable de metilprednisolona
Administracion intravenosa
Otros nombres:
  • Solumedrol

¿Qué mide el estudio?

Medidas de resultado primarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Inactivación de enfermedades
Periodo de tiempo: a las 12 y 24 semanas
Proporción de pacientes con reducción CAS de 3 puntos o inactivación de la enfermedad (CAS<4) a las 12 y 24 semanas
a las 12 y 24 semanas

Medidas de resultado secundarias

Medida de resultado
Medida Descripción
Periodo de tiempo
Mejora de la enfermedad
Periodo de tiempo: 24 semanas
Proporción de pacientes que mejoraron a las 24 semanas según la evaluación de la puntuación oftálmica compuesta EUGOGO
24 semanas
Mejora de la calidad de vida
Periodo de tiempo: a las 12 y 24 semanas
Mejora de la calidad de vida según el cuestionario GO-QoL a las 12 y 24 semanas. Todas las preguntas de Go-QoL se calificaron como "muy limitadas" (un punto), "poco limitadas" (dos puntos) o "nada limitadas" (tres puntos). Las preguntas se transformaron de 0 a 100 mediante la siguiente fórmula: puntuación total= (puntuación bruta- 8)/16 x100. Cuanto más alto es el puntaje final, mejor es la salud.
a las 12 y 24 semanas
Incidencia de eventos adversos en la terapia con tocilizumab
Periodo de tiempo: de 0 a 12 semanas
Seguridad de la terapia con tocilizumab en pacientes con GO en comparación con metilprednisolona, ​​evaluada sobre la base de los siguientes criterios de valoración: Incidencia y gravedad de los eventos adversos, con gravedad determinada según NCI CTCAE v5.0,
de 0 a 12 semanas
Cambios inmunológicos
Periodo de tiempo: a las 12, 24 y 36 y 48 semanas de seguimiento
Cambios en los anticuerpos séricos de unión y estimulación del receptor de TSH, anticuerpos anti-TPO y concentraciones séricas de IL-6 y receptor sIL-6 a las 12, 24 y 36 y 48 semanas de seguimiento.
a las 12, 24 y 36 y 48 semanas de seguimiento
Recaída de la enfermedad
Periodo de tiempo: a las 24-48 semanas

Proporción de pacientes con reducción de CAS de 3 puntos desde el CAS inicial o inactivación de la enfermedad (CAS<4) a las 12 y 24 semanas.

La puntuación clínica activada (CAS) es un parámetro para evaluar la discapacidad ocular en pacientes con OG. El valor máximo de CAS es 10.
a las 24-48 semanas
Enfermedad residual
Periodo de tiempo: a las 48 semanas
Cuantificación de signos de anomalías de la motilidad residual mediante pruebas de motilidad e imágenes orbitarias
a las 48 semanas
Terapia de rehabilitación
Periodo de tiempo: a las 48 semanas
Número de intervenciones quirúrgicas de rehabilitación al final del seguimiento
a las 48 semanas

Colaboradores e Investigadores

Aquí es donde encontrará personas y organizaciones involucradas en este estudio.

Patrocinador

Fondazione IRCCS Ca' Granda, Ospedale Maggiore Policlinico

Colaboradores

Azienda Ospedaliero, Universitaria Pisana
Istituto Auxologico Italiano
Azienda Ospedaliera "Sant'Andrea"
Mauriziano Umberto I Hospital

Investigadores

  • Investigador principal: Mario MS Salvi, MD, Fondazione IRCCS "Cà Granda" Ospedale Maggiore Policlinico

Publicaciones y enlaces útiles

La persona responsable de ingresar información sobre el estudio proporciona voluntariamente estas publicaciones. Estos pueden ser sobre cualquier cosa relacionada con el estudio.

Publicaciones Generales

Fechas de registro del estudio

Estas fechas rastrean el progreso del registro del estudio y los envíos de resultados resumidos a ClinicalTrials.gov. Los registros del estudio y los resultados informados son revisados ​​por la Biblioteca Nacional de Medicina (NLM) para asegurarse de que cumplan con los estándares de control de calidad específicos antes de publicarlos en el sitio web público.

Fechas importantes del estudio

Inicio del estudio (Actual)

18 de diciembre de 2019

Finalización primaria (Anticipado)

18 de diciembre de 2022

Finalización del estudio (Anticipado)

18 de diciembre de 2023

Fechas de registro del estudio

Enviado por primera vez

3 de mayo de 2021

Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad

3 de mayo de 2021

Publicado por primera vez (Actual)

6 de mayo de 2021

Actualizaciones de registros de estudio

Última actualización publicada (Actual)

4 de agosto de 2022

Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad

3 de agosto de 2022

Última verificación

1 de agosto de 2022

Más información

Términos relacionados con este estudio

Palabras clave

Términos MeSH relevantes adicionales

Otros números de identificación del estudio

  • ML39921

Plan de datos de participantes individuales (IPD)

¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?

No

Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio

Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.

No

Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.

No

producto fabricado y exportado desde los EE. UU.

No

Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .

Ensayos clínicos sobre Solución intravenosa de tocilizumab de 20 mg/ml

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