Tocilizumabe na Orbitopatia de Graves Ativa Moderada-Grave (TOGO)

1 Ponto final primário:

1. Proporção de pacientes com redução de CAS de 3 pontos ou inativação da doença (CAS <4) em 12 e 24 semanas

1.2 Pontos finais secundários:

1. A proporção de pacientes melhorou em 24 semanas, conforme avaliado pelo escore oftalmológico composto EUGOGO (consulte o parágrafo nº 5 abaixo)
2. Melhora da qualidade de vida de acordo com o questionário GO-QoL em 12 e 24 semanas.
3. Segurança da terapia com tocilizumabe em pacientes com GO em comparação com metilprednisolona, ​​avaliada com base nos seguintes parâmetros: incidência e gravidade de eventos adversos, com gravidade determinada de acordo com NCI CTCAE v5.0,
4. Alterações de anticorpos ligantes e estimulantes do receptor de TSH sérico, anticorpos anti-TPO e concentrações séricas de IL-6 e receptor sIL-6 em 12, 24 e 36 e 48 semanas de acompanhamento.
5. Proporção de pacientes com reativação da doença (CAS > ou =4) durante o acompanhamento em 24-48 semanas.
6. Quantificação de sinais de anormalidades residuais de motilidade por testes de motilidade e imagem orbital
7. Número de intervenções cirúrgicas reabilitadoras no final do seguimento

2. Desenho e métodos do estudo

Randomizado, simples cego (oftalmologista), estudo controlado, fase IIb. O estudo será realizado em 5 centros nacionais dedicados ao tratamento da orbitopatia de Graves

O presente estudo randomizará pacientes com GO, eutireoideos por pelo menos 6-8 semanas, para dois tratamentos:

1. Peso ajustado de tocilizumabe, 8 mg/kg, 1 infusão intravenosa a cada quatro semanas (+/- 72 horas) por 12 semanas
2. Metilprednisolona, ​​infusão de 500 mg semanalmente (+/- 48 horas) por 6 semanas, seguida de infusão de 250 mg semanalmente (+/- 48 horas) por mais 6 semanas

O período de inscrição é de aproximadamente 24 meses

3.Fases do estudo

• Fase de triagem (-4/-2 a 0 semanas): envolve 1 a 2 visitas
• Fase de tratamento (0 a 12 semanas): avaliações no início e a cada 4 semanas
• Fase de observação (12 a 24 semanas): avaliações a cada 6 semanas
• Acompanhamento (24 a 48 semanas): avaliações a cada 12 semanas

Os dados da semana 24 são usados ​​para determinar os endpoints primários e secundários

4.Definição de melhora, piora ou nenhuma mudança dos critérios de desfecho secundário*

1. Melhora, quando pelo menos duas das seguintes medidas de desfecho melhorarem em um olho, sem piora em nenhuma das medidas em nenhum dos olhos: a) redução da abertura palpebral em pelo menos 3 mm; b) redução em qualquer um dos sinais de classe 2 de NOSPECS em pelo menos 2 graus; c) redução da proptose em pelo menos 2 mm; d) melhora ≥8 graus em qualquer dução ou diplopia (escore de Gorman); e) melhora no CAS em pelo menos 2 pontos
2. Piora, quando ocorre neuropatia óptica ou dois dos seguintes: a) aumento da abertura palpebral em pelo menos 3 mm; b) aumento em qualquer um dos sinais da classe 2 de NOSPECS em pelo menos 2 graus; c) aumento da proptose em pelo menos 2 mm; d) piora ≥8 graus em qualquer dução ou diplopia (escore de Gorman); e) piora na CAS.
3. Nenhuma mudança, quando não há mudanças ou mudanças menores que os parâmetros acima definidos

5. População do estudo

5.1 Regras de Retirada

1. Caso os pacientes sejam afetados por qualquer uma das condições descritas como critérios de exclusão durante o período do estudo ou acompanhamento, eles serão retirados do estudo
2. Caso os pacientes necessitem da administração de qualquer um dos medicamentos listados nos critérios de exclusão, de acordo com as regras de medicamentos proibidos, eles serão retirados do estudo.

3. Outras razões para a desistência do estudo são:

   1. recusa em continuar a medicação do estudo depois de iniciá-la.
   2. diagnóstico de doenças cardiovasculares importantes ou neoplasias após o início do tratamento.
4. Se os pacientes apresentarem uma complicação grave da OG, ou seja, progressão para neuropatia óptica distireoidiana devido à falta de resposta ao tratamento, eles serão considerados falha do tratamento e serão submetidos à descompressão orbitária cirúrgica urgente.

Os pacientes têm o direito de se retirar voluntariamente do estudo a qualquer momento e por qualquer motivo. Além disso, o investigador tem o direito de retirar um paciente do estudo a qualquer momento. As razões para a retirada do estudo podem incluir, mas não estão limitadas a, o seguinte:

Retirada de consentimento do paciente

Encerramento do estudo ou fechamento do local

Descumprimento do paciente, definido como o não cumprimento dos requisitos do protocolo conforme determinado pelo investigador ou patrocinador

Todo esforço deve ser feito para obter informações sobre os pacientes que abandonam o estudo. O principal motivo para a retirada do estudo deve ser documentado no eCRF apropriado. Se um paciente solicitar a retirada do estudo, essa solicitação deverá ser documentada nos documentos de origem e assinada pelo investigador. Os pacientes que desistirem do estudo não serão substituídos.

5.2 Braços de Estudo

Braço 1: 32 pacientes com GO moderado-grave ativo tratados com i.v. tocilizumabe

Braço 2: 32 pacientes com GO moderado-grave ativo tratados com i.v. metilprednisolona.

5.3 Medicamentos do Estudo e Regime de Dosagem

Tocilizumabe, o teste IMP, será fornecido e distribuído pela Roche embalado e rotulado.

Após a entrega no local, o pessoal do local deve verificar se há danos e verificar a identidade, quantidade, integridade dos lacres e condições de temperatura adequadas. O pessoal do local deve relatar quaisquer desvios ou reclamações do produto ao monitor do estudo após a descoberta.

Para obter informações sobre a formulação e manuseio de tocilizumabe, consulte o RCM e a Brochura do Investigador

A metilprednisolona é o comparador de IMP,

Para obter informações sobre a formulação, embalagem e manuseio de MP, consulte o RCM.

Braço 1. Tocilizumabe: i.v. infusão de, peso ajustado, 8 mg/kg de TCZ a cada quatro semanas (+/- 72 horas) por 12 semanas.

Braço 2. Metilprednisolona (MP): i.v. infusão de 500 mg de MP semanalmente (+/- 48 horas) por 6 semanas, seguida de infusão i.v. infusão de 250 mg de MP uma vez por semana (+/- 48 horas) por 6 semanas

5.4 Duração do estudo

Duração do estudo: 3 anos (2 anos para inscrição e um ano para acompanhamento)

5.5 Descontinuação do estudo

O Patrocinador tem o direito de encerrar este estudo a qualquer momento. Os motivos para encerrar o estudo podem incluir, mas não estão limitados a, o seguinte:

A incidência ou gravidade dos eventos adversos neste ou em outros estudos indica um risco potencial à saúde dos pacientes

A inscrição do paciente é insatisfatória

O Patrocinador notificará o investigador se decidir interromper o estudo.

5.6 Descontinuação do Local

O Patrocinador tem o direito de fechar um site a qualquer momento. Os motivos para fechar um site podem incluir, mas não estão limitados ao seguinte:

Recrutamento excessivamente lento

Baixa adesão ao protocolo

Registro de dados impreciso ou incompleto

Não conformidade com a diretriz do Conselho Internacional de Harmonização (ICH) para Boas Práticas Clínicas

Nenhuma atividade do estudo (ou seja, todos os pacientes concluíram o estudo e todas as obrigações foram cumpridas)

6. Considerações estatísticas e cálculo do tamanho da amostra Um tamanho de amostra de 64 pacientes está planejado para fornecer pelo menos 80% de poder se 32 pacientes por braço de tratamento forem incluídos para uma taxa de resposta antecipada (melhora) de 68% em esteroides e 95% em tocilizumabe pacientes tratados, com significância bicaudal de 0,05.

Nenhuma estratificação de pacientes está planejada O cálculo é baseado na literatura disponível sobre a diminuição significativa da após rituximabe e terapia com esteroides e após tocilizumabe e placebo.

64 pacientes com GO ativo serão inscritos e uma análise intermediária dos resultados será realizada após os primeiros 32 pacientes (16 no braço 1 e 16 no braço 2) atingirem o ponto final de 24 semanas.

Todos os pacientes inscritos recebendo pelo menos uma dose da medicação do estudo e se retirando do estudo por qualquer motivo serão analisados ​​como não respondedores em uma população ITT para o endpoint primário de 24 semanas.

Análise Estatística: ANOVA de medidas repetidas e teste de classificação de Spearman ou Pearson para escores de atividade clínica e gravidade; teste de soma de postos de Wilcoxon para avaliar as diferenças entre os grupos de tratamento; qui-quadrado para taxas de resposta e recaída.

Uma análise interina dos resultados será realizada após os primeiros 16 pacientes inscritos em ambos os braços atingirem o ponto de 24 semanas), a fim de eventualmente planejar outro estudo, talvez empregando s.c. TCZ .