Tocilizumab bij actieve matig-ernstige graves-orbitopathie (TOGO)

1 primair eindpunt:

1. Percentage patiënten met CAS-reductie van 3 punten of ziekte-inactivatie (CAS<4) na 12 en 24 weken

1.2 Secundaire eindpunten:

1. Percentage patiënten verbeterde na 24 weken zoals beoordeeld door de samengestelde oftalmische EUGOGO-score (zie paragraaf 5 hieronder)
2. Verbetering van de kwaliteit van leven volgens de GO-QoL-vragenlijst na 12 en 24 weken.
3. Veiligheid van tocilizumab-therapie bij patiënten met GO in vergelijking met methylprednisolon, beoordeeld op basis van de volgende eindpunten: Incidentie en ernst van bijwerkingen, waarbij de ernst wordt bepaald volgens NCI CTCAE v5.0,
4. Veranderingen van serum-TSH-receptorbinding en stimulerende antilichamen, anti-TPO-antilichamen en serumconcentraties van IL-6- en sIL-6-receptor na 12, 24 en 36 en 48 weken follow-up.
5. Percentage patiënten met ziektereactivatie (CAS > of =4) tijdens follow-up na 24-48 weken.
6. Kwantificering van tekenen van resterende motiliteitsafwijkingen door motiliteitstesten en orbitale beeldvorming
7. Aantal chirurgische revalidatie-ingrepen aan het einde van de follow-up

2. Bestudeer ontwerp en methoden

Gerandomiseerde, enkelblinde (oogarts), gecontroleerde studie, IIb-fase. De studie zal worden uitgevoerd in 5 nationale centra die zich toeleggen op de behandeling van de orbitopathie van Graves

De huidige studie zal GO-patiënten, euthyroïde gedurende ten minste 6-8 weken, willekeurig verdelen over twee behandelingen:

1. Tocilizumab gewicht aangepast, 8 mg/kg, 1 intraveneus infuus om de vier weken (+/- 72 uur) gedurende 12 weken
2. Methylprednisolon, wekelijkse infusie van 500 mg (+/- 48 uur) gedurende 6 weken, gevolgd door wekelijkse infusie van 250 mg (+/- 48 uur) gedurende nog eens 6 weken

De inschrijvingsperiode is ongeveer 24 maanden

3. Fasen van de studie

• Screeningsfase (-4/-2 tot 0 weken): omvat 1 tot 2 bezoeken
• Behandelingsfase (0 tot 12 weken): beoordelingen bij baseline en elke 4 weken
• Observatiefase (12 tot 24 weken): beoordelingen om de 6 weken
• Follow-up (24 tot 48 weken): beoordelingen elke 12 weken

Gegevens van week 24 worden gebruikt om primaire en secundaire eindpunten te bepalen

4. Definitie van verbetering, verslechtering of geen verandering van de secundaire eindpuntcriteria*

1. Verbetering, wanneer ten minste twee van de volgende uitkomstmaten in één oog verbeteren, zonder verslechtering van een van de meetwaarden in beide ogen: a) verkleining van de ooglidopening met ten minste 3 mm; b) vermindering van een van de klasse 2 tekenen van NOSPECS met ten minste 2 graden; c) vermindering van proptosis met ten minste 2 mm; d) verbetering van ≥8 graden in elke ductie of in diplopie (Gorman-score); e) verbetering van CAS met minimaal 2 punten
2. Verergering, wanneer optische neuropathie of twee van de volgende optreden: a) toename van de ooglidopening met ten minste 3 mm; b) toename van een van de klasse 2-tekens van NOSPECS met ten minste 2 graden; c) toename van proptosis met ten minste 2 mm; d) verslechtering van ≥8 graden in enige ductie of in diplopie (Gorman-score); e) verslechtering van CAS.
3. Geen wijziging, wanneer er geen wijzigingen zijn of kleinere wijzigingen dan de hierboven gedefinieerde parameters

5. Studiepopulatie

5.1 Intrekkingsregels

1. Als patiënten tijdens de studieperiode of follow-up een van de aandoeningen krijgen die als uitsluitingscriteria zijn beschreven, worden ze uit de studie teruggetrokken
2. Als patiënten volgens de regels voor verboden medicatie toediening van een van de in de uitsluitingscriteria vermelde medicijnen nodig hebben, worden ze uit het onderzoek teruggetrokken.

3. Andere redenen voor stopzetting van de studie zijn:

   1. weigering om de studiemedicatie voort te zetten na ermee te zijn begonnen.
   2. diagnose van ernstige hart- en vaatziekten of neoplasie zodra de behandeling is gestart.
4. Als patiënten zich presenteren met een ernstige complicatie van GO, d.w.z. progressie naar dysthyreoïde optische neuropathie als gevolg van niet reageren op de behandeling, zullen ze worden beschouwd als falen van de behandeling en zullen ze dringend een chirurgische orbitale decompressie ondergaan.

Patiënten hebben het recht om zich op elk moment en om welke reden dan ook vrijwillig terug te trekken uit het onderzoek. Bovendien heeft de onderzoeker het recht om op elk moment een patiënt uit het onderzoek terug te trekken. Redenen voor terugtrekking uit het onderzoek kunnen zijn, maar zijn niet beperkt tot, de volgende:

Intrekking van de toestemming van de patiënt

Studiebeëindiging of sluiting van de site

Niet-naleving door de patiënt, gedefinieerd als het niet naleven van protocolvereisten zoals bepaald door de onderzoeker of sponsor

Alles moet in het werk worden gesteld om informatie te verkrijgen over patiënten die zich terugtrekken uit het onderzoek. De primaire reden voor terugtrekking uit het onderzoek moet worden gedocumenteerd op de juiste eCRF. Als een patiënt verzoekt om terugtrekking uit het onderzoek, moet dit verzoek worden gedocumenteerd in de brondocumenten en worden ondertekend door de onderzoeker. Patiënten die zich terugtrekken uit het onderzoek worden niet vervangen.

5.2 Bestudeer wapens

Arm 1: 32 patiënten met actieve matig-ernstige GO behandeld met i.v. tocilizumab

Arm 2: 32 patiënten met actieve matig-ernstige GO behandeld met i.v. methylprednisolon.

5.3 Studiemedicatie en doseringsregime

Tocilizumab, de IMP-test, wordt geleverd en gedistribueerd door Roche verpakt en gelabeld.

Bij aflevering op de locatie moet het locatiepersoneel controleren op schade en de juiste identiteit, hoeveelheid, integriteit van de afdichtingen en temperatuuromstandigheden verifiëren. Locatiepersoneel moet eventuele afwijkingen of productklachten bij ontdekking melden aan de onderzoeksmonitor.

Voor informatie over de formulering en verwerking van tocilizumab, zie de SmPC en de Investigator's Brochure

Methylprednisolon is de IMP-comparator,

Zie de SmPC voor informatie over de formulering, verpakking en hantering van MP.

Arm 1. Tocilizumab: i.v. infusie van, op gewicht aangepast, 8 mg/kg TCZ elke vier weken (+/- 72 uur) gedurende 12 weken.

Arm 2. Methylprednisolon (MP): i.v. wekelijkse infusie van 500 mg MP (+/- 48 uur) gedurende 6 weken, gevolgd door i.v. infusie van 250 mg MP één keer per week (+/- 48 uur) gedurende 6 weken

5.4 Studieduur

Duur van de studie: 3 jaar (2 jaar voor inschrijving en een jaar voor follow-up)

5.5 Stopzetting van de studie

De sponsor heeft het recht om dit onderzoek op elk moment te beëindigen. Redenen voor het beëindigen van de studie kunnen zijn, maar zijn niet beperkt tot, de volgende:

De incidentie of ernst van bijwerkingen in deze of andere onderzoeken wijst op een potentieel gevaar voor de gezondheid van patiënten

De patiëntenregistratie is onvoldoende

De sponsor stelt de onderzoeker op de hoogte als de sponsor besluit het onderzoek stop te zetten.

5.6 Stopzetting van de site

De sponsor heeft het recht om op elk moment een site te sluiten. Redenen voor het sluiten van een site kunnen de volgende zijn:

Buitensporig trage rekrutering

Slechte naleving van het protocol

Onnauwkeurige of onvolledige gegevensregistratie

Niet-naleving van de richtlijn voor goede klinische praktijken van de International Council for Harmonization (ICH).

Geen onderzoeksactiviteit (d.w.z. alle patiënten hebben het onderzoek voltooid en aan alle verplichtingen voldaan)

6. Statistische overwegingen en berekening van de steekproefomvang Een steekproefomvang van 64 patiënten is gepland om ten minste een power van 80% te bieden als 32 patiënten per behandelingsarm werden opgenomen voor een verwacht (verbeterings)responderpercentage van 68% voor steroïden en 95% voor tocilizumab behandelde patiënten, met een tweezijdige significantie van 0,05.

Er is geen patiëntenstratificatie gepland. De berekening is gebaseerd op de beschikbare literatuur over de significante afname van de therapie na rituximab en steroïden en na tocilizumab en placebo.

Er zullen 64 patiënten met actieve GO worden ingeschreven en een tussentijdse analyse van de resultaten zal worden uitgevoerd nadat de eerste 32 patiënten (16 in arm 1 en 16 in arm 2) het eindpunt van 24 weken hebben bereikt.

Alle ingeschreven patiënten die ten minste één dosis studiemedicatie krijgen en zich om welke reden dan ook terugtrekken uit de studie, zullen worden geanalyseerd als non-responder in een ITT-populatie voor het primaire eindpunt van 24 weken.

Statistische analyse: ANOVA met herhaalde metingen en Spearman- of Pearson-rangtest voor klinische activiteit en ernstscores; Wilcoxon rank sum-test om verschillen tussen behandelingsgroepen te beoordelen; chikwadraat voor respons- en terugvalpercentages.

Een tussentijdse analyse van de resultaten zal worden uitgevoerd nadat de eerste 16 ingeschreven patiënten in beide armen het punt van 24 weken hebben bereikt, om uiteindelijk een ander onderzoek te plannen, waarbij misschien s.c. TCZ.