Larotrectinib 用于治疗 NTRK 扩增阳性、局部晚期或转移性实体瘤
口服 TRK 抑制剂 Larotrectinib (BAY2757556) 在 NTRK 扩增阳性和泛 TRK 阳性肿瘤受试者中的 II 期篮子研究
研究概览
详细说明
主要目标：
I. 通过免疫组织化学 (IHC) 确定具有 NTRK 扩增和泛 TRK 表达的晚期实体瘤患者对硫酸拉罗替尼 (larotrectinib) 的总体缓解率 (ORR)，计算为确认完全 (CR) 或部分缓解的受试者比例反应 (PR) 作为最佳反应，并根据实体瘤反应评估标准 (RECIST) 版本 (v) 1.1 和原发性中枢神经系统 (CNS) 肿瘤的神经肿瘤学反应评估 (RANO) 标准进行评估。
次要目标：
I. 评估以 CR 或 PR 为最佳反应的受试者的反应持续时间 (DOR)。
二。 估计具有任何肿瘤消退作为最佳反应的受试者的比例。
三、 评估启动 larotrectinib 后的生长调节指数 (GMI)。
四、 评估启动 larotrectinib 后的总体 (OS) 和无进展生存期 (PFS)。
V. 根据 larotrectinib 安全启动后 CR、PR 或稳定疾病的最佳反应持续 >= 16 周的受试者比例评估临床获益率 (CBR)。
六。 评估 larotrectinib 的安全性和耐受性。
探索目标：
I. 通过肿瘤活组织检查的下一代测序来表征 NTRK1、NTRK2 和 NTRK3 扩增。
二。 表征新鲜治疗前肿瘤活检中的 TRKA、TRKB 和 TRKC 信号，目的是阐明 TRK 生物学和对 larotrectinib 反应的调节剂。
三、 表征新鲜治疗前肿瘤活检中同时激活的致癌途径，目的是阐明 TRK 生物学和对 larotrectinib 反应的修饰因子。
大纲：
患者在第 1-28 天每天两次（BID）口服（PO）硫酸拉罗替尼。 在没有不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次循环。 经历疾病进展并从 larotrectinib 获得临床益处的患者可以根据医生的判断继续治疗。
完成研究治疗后，患者在 4 周时接受随访，然后每 3 个月随访一次，持续 2 年。
研究类型
注册 (估计的)
阶段
- 阶段2
联系人和位置
学习地点
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Texas
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Houston、Texas、美国、77030
- 招聘中
- M D Anderson Cancer Center
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接触：
- David S. Hong
- 电话号码：713-563-1930
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首席研究员：
- David S. Hong
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 至少 16 岁
- 在 The德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心或其他类似认证的实验室。 最低扩增水平为 7 个拷贝。 这种扩增水平的基本原理是基于德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心 MOCLIA 的数据
- 必须接受过适合肿瘤类型和疾病分期的既往标准治疗，或者研究者认为不太可能耐受或从适当的标准护理治疗中获得具有临床意义的益处
必须具有至少一个 RECIST v1.1 定义的可测量病变。 患有原发性中枢神经系统肿瘤的受试者应符合以下标准：
- 必须接受过包括放疗和/或化疗在内的既往治疗，并且在第 1 周期第 1 天 (C1D1) 治疗之前完成放疗 > 12 周，按照推荐或适合肿瘤类型
- 必须具有 >= 1 个二维可测量疾病部位（通过磁共振成像 [MRI] 确认并可通过 RANO 评估），每个维度中至少一个可测量病灶的大小 >= 1 cm
- 必须在入学前 28 天内进行影像学检查。 如果接受类固醇治疗，剂量必须在成像研究之前和期间至少稳定至少五天
- 东部肿瘤合作组 (ECOG) 评分 =< 3。 如果登记了要通过 RANO 评估的原发性 CNS 肿瘤，Karnofsky 性能评分 (KPS) >= 70 %
- 存档的肿瘤组织。 如果无法获得存档组织，在可以安全进行的情况下，应尝试进行研究中的肿瘤活检
- 血清天冬氨酸氨基转移酶 (AST) 和血清丙氨酸氨基转移酶 (ALT) < 2.5 x 正常上限 (ULN) 或 < 5 x ULN（如果肝功能异常是由于潜在的恶性肿瘤引起的）
- 总胆红素 < 2.5 x ULN，胆道梗阻情况除外。 具有已知的吉尔伯特病史和孤立的间接胆红素升高的受试者符合条件
- 血清肌酐 < 2.0 x ULN 或使用 Cockcroft-Gault 公式估计的肾小球滤过率 >= 30 mL/分钟
- 在研究参与期间能够遵守门诊治疗、实验室监测和所需的门诊就诊
- 在治疗期间和研究完成后的 3 个月内，具有生殖潜力的男性和女性愿意使用两种有效的节育方法，一种由受试者使用，另一种由他/她的伴侣使用
排除标准：
- 在计划开始使用 larotrectinib 之前 2 周或五个半衰期（以较短者为准）之前的研究药物或抗癌治疗，并且该治疗没有临床上显着的毒性
- 在接受针对 TRK 的已批准或正在研究的酪氨酸激酶抑制剂时的先前进展。 然而，接受此类治疗少于 28 天并因不耐受或毒性而中止的受试者符合条件
- 需要使用皮质类固醇的有症状或不稳定的脑转移。 无症状脑转移或原发性中枢神经系统肿瘤的受试者符合条件
- 不受控制的并发恶性肿瘤会限制疗效评估。 允许的疾病可能包括但不限于宫颈癌、乳腺癌或皮肤原位癌、浅表性膀胱癌、局限期前列腺癌以及皮肤基底癌或鳞状癌
活动性不受控制的全身性细菌、病毒或真菌感染、不稳定的心血管疾病或其他会限制研究程序依从性的全身性疾病。 不稳定的心血管疾病定义为：
- 持续不受控制的高血压定义为收缩压 (BP) > 150 mmHg 和/或舒张压 > 100 mmHg 尽管抗高血压治疗
- 筛选后 3 个月内发生心肌梗塞
- 筛选后 3 个月内发生中风
- 无法在开始治疗前中断使用强细胞色素 P450 (CYP450)、3A4 (CYP3A4) 抑制剂或诱导剂的治疗
- 怀孕或哺乳
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：治疗（硫酸拉罗替尼）
患者在第 1-28 天接受 larotrectinib sulfate PO BID。
在没有不可接受的毒性的情况下，每 28 天重复一次循环。
经历疾病进展并从 larotrectinib 获得临床益处的患者可以根据医生的判断继续治疗。
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给定采购订单
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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总体反应
大体时间：治疗后长达 2 年
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将通过实体瘤反应评估标准 (RECIST) 1.1 版进行评分。
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治疗后长达 2 年
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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已确认完全缓解或部分缓解的最佳总体缓解
大体时间：治疗后长达 2 年
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将根据肿瘤类型使用 RECIST 1.1 版或神经肿瘤学反应评估标准来确定。
最佳总体反应率的偏差校正估计及其单边 90% 置信区间将使用适当解释贝叶斯优化 II 期设计的精确推理方法计算。
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治疗后长达 2 年
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反应持续时间
大体时间：从首次注意到完全缓解或部分缓解（以首先记录的缓解为准）之日起，至首次记录复发或进展性疾病之日或死亡之日，评估长达 2 年
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将为实现确认的完全反应或部分反应的受试者进行计算，并生成 Kaplan-Meier 估计、平均和中位持续时间以及双侧 95% 置信区间。
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从首次注意到完全缓解或部分缓解（以首先记录的缓解为准）之日起，至首次记录复发或进展性疾病之日或死亡之日，评估长达 2 年
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生长调节指数
大体时间：治疗后长达 2 年
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将被定义为第 n 线治疗 (TTPn) 的进展时间 (TTP) 与最近的先前线治疗的比率，并用均值、中值、标准误差和双侧 95% 置信区间进行总结。
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治疗后长达 2 年
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无进展生存期
大体时间：从开始使用 larotrectinib 到疾病进展或因任何原因死亡，以先发生者为准，评估长达 2 年
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将生成 Kaplan-Meier 估计值、平均持续时间和中值持续时间以及双侧 95% 置信区间。
在先前接受过治疗的患者中，将使用相应的 Kaplan-Meier 图、平均和中位持续时间以及 95% 置信区间来比较开始 larotrectinib 后的无进展生存期与 larotrectinib 之前的治疗线后的无进展生存期。
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从开始使用 larotrectinib 到疾病进展或因任何原因死亡，以先发生者为准，评估长达 2 年
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总生存期
大体时间：从开始治疗到因任何原因死亡，评估长达 2 年
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将生成 Kaplan-Meier 估计值、平均持续时间和中值持续时间以及双侧 95% 置信区间。
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从开始治疗到因任何原因死亡，评估长达 2 年
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临床获益率
大体时间：治疗后长达 2 年
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将被定义为在治疗开始后具有完全反应、部分反应或稳定疾病的最佳总体反应的受试者比例，并以具有双侧 95% 置信区间的百分比进行总结。
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治疗后长达 2 年
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不良事件发生率
大体时间：长达 4 周（在最后一个治疗周期的最后一剂之后（21 至 35 天之间）
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安全性将通过对所有相关参数的临床审查进行评估，包括不良事件、严重不良事件、实验室值、生命体征和心电图结果。
总体安全概况将与肿瘤特异性概况一起提供。
治疗中出现的不良事件，定义为在首次服用研究药物时或之后开始的不良事件，将根据经历该事件的受试者的数量和百分比进行总结，如监管活动医学词典系统器官分类和首选学期。
如果受试者经历相同不良事件的重复发作，那么严重程度最高且与研究药物因果关系最强的事件将用于发生率列表。
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长达 4 周（在最后一个治疗周期的最后一剂之后（21 至 35 天之间）
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临床安全实验室值和生命体征的变化
大体时间：治疗后 2 年的基线
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瀑布图将用于为个体受试者以图形方式描绘目标病灶最长直径总和相对于基线的最大百分比减少。
同样，蜘蛛图和游泳者图将用于显示个体受试者肿瘤负荷随时间的变化以及感兴趣的临床结果（例如，肿瘤反应、疾病进展、治疗中断、死亡）的发生。
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治疗后 2 年的基线
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：David S Hong、M.D. Anderson Cancer Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
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