Larotrectinib para el tratamiento de tumores sólidos metastásicos, localmente avanzados o con amplificación positiva de NTRK

Criterios de inclusión:

• Al menos 16 años de edad
• Neoplasia maligna localmente avanzada o metastásica con una amplificación del gen NTRK1, NTRK2 o NTRK3 identificada a través de ensayos moleculares (como IHC y cualquier plataforma de secuenciación de próxima generación [NGS], NGS de laboratorio de referencia o plataforma NGS interna) como se realiza de forma rutinaria en The MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas u otros laboratorios certificados de manera similar. El nivel mínimo de amplificación es de 7 copias. Esta justificación del nivel de amplificación se basa en datos de MOCLIA en el MD Anderson Cancer Center de la Universidad de Texas.
• Debe haber recibido una terapia estándar previa adecuada para el tipo de tumor y el estadio de la enfermedad o, en opinión del investigador, es poco probable que tolere u obtenga un beneficio clínicamente significativo de la terapia estándar de atención adecuada

• Debe tener al menos una lesión medible según lo definido por RECIST v1.1. Los sujetos con tumores primarios del SNC deben cumplir los siguientes criterios:

  • Debe haber recibido tratamiento previo que incluya radiación y/o quimioterapia, con radiación completada > 12 semanas antes del día 1 del ciclo 1 (C1D1) de terapia, según lo recomendado o apropiado para el tipo de tumor
  • Debe tener >= 1 sitio de enfermedad medible bidimensionalmente (confirmado por imágenes de resonancia magnética [IRM] y evaluable por RANO), con el tamaño de al menos una de las lesiones medibles >= 1 cm en cada dimensión
  • Debe tener un estudio de imágenes dentro de los 28 días antes de la inscripción. Si recibe terapia con esteroides, la dosis debe ser estable durante al menos cinco días inmediatamente antes y durante el estudio de imagen.
• Puntuación del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) = < 3. Si se inscribió con un tumor primario del SNC para ser evaluado por RANO, puntuación de desempeño de Karnofsky (KPS) >= 70 %
• Tejido tumoral archivado. Si el tejido de archivo no está disponible, se debe intentar una biopsia del tumor en el estudio si se puede realizar de manera segura.
• Aspartato aminotransferasa sérica (AST) y alanina aminotransferasa sérica (ALT) < 2,5 x límite superior normal (ULN) o < 5 x ULN si las anomalías de la función hepática se deben a una neoplasia maligna subyacente
• Bilirrubina total < 2,5 x LSN, excepto en casos de obstrucción biliar. Los sujetos con antecedentes conocidos de la enfermedad de Gilbert y una elevación aislada de la bilirrubina indirecta son elegibles
• Creatinina sérica < 2,0 x ULN o tasa de filtración glomerular estimada >= 30 ml/minuto utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault
• Capacidad para cumplir con el tratamiento ambulatorio, el control de laboratorio y las visitas clínicas requeridas durante la duración de la participación en el estudio
• Voluntad de hombres y mujeres con potencial reproductivo de usar dos métodos anticonceptivos efectivos, uno usado por el sujeto y otro por su pareja, durante la duración del tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la finalización del estudio.

Criterio de exclusión:

• Agente en investigación o terapia contra el cáncer dentro de las 2 semanas anteriores al inicio planificado de larotrectinib o cinco vidas medias, lo que sea más corto, y sin toxicidades clínicamente significativas de esa terapia
• Progresión previa mientras recibía inhibidores de tirosina quinasa aprobados o en investigación dirigidos a TRK. Sin embargo, los sujetos que recibieron menos de 28 días de dicho tratamiento y lo interrumpieron debido a intolerancia o toxicidad son elegibles.
• Metástasis cerebrales sintomáticas o inestables que requieren el uso de corticosteroides. Los sujetos con metástasis cerebrales asintomáticas o tumores primarios del SNC son elegibles
• Neoplasia maligna concurrente no controlada que limitaría la evaluación de la eficacia. Las enfermedades permitidas pueden incluir, entre otras, cánceres in situ de cuello uterino, mama o piel, cáncer superficial de vejiga, cáncer de próstata en etapa limitada y cánceres basales o escamosos de la piel.

• Infección bacteriana, viral o fúngica sistémica activa no controlada, enfermedad cardiovascular inestable u otra enfermedad sistémica que limitaría el cumplimiento de los procedimientos del estudio. La enfermedad cardiovascular inestable se define como:

  • Hipertensión persistentemente no controlada definida como presión arterial sistólica (PA) > 150 mmHg y/o PA diastólica > 100 mmHg a pesar de la terapia antihipertensiva
  • Infarto de miocardio dentro de los 3 meses posteriores a la selección
• Accidente cerebrovascular dentro de los 3 meses posteriores a la selección
• Incapacidad para interrumpir el tratamiento con un inhibidor o inductor potente del citocromo P450 (CYP450), 3A4 (CYP3A4) antes del inicio del tratamiento
• Embarazo o lactancia