Ларотректиниб для лечения амплификации NTRK, местнораспространенных или метастатических солидных опухолей

Критерии включения:

• Не моложе 16 лет
• Местно-распространенное или метастатическое злокачественное новообразование с амплификацией гена NTRK1, NTRK2 или NTRK3, идентифицированное с помощью молекулярных анализов (таких как IHC и любая платформа секвенирования следующего поколения [NGS], NGS референсной лаборатории или собственная платформа NGS), как это обычно проводится в The Онкологический центр им. М. Д. Андерсона Техасского университета или другие лаборатории с аналогичным сертификатом. Минимальный уровень усиления 7 копий. Это обоснование уровня усиления основано на данных MOCLIA в Онкологическом центре им. М. Д. Андерсона Техасского университета.
• Должна пройти предыдущую стандартную терапию, соответствующую типу опухоли и стадии заболевания, или, по мнению исследователя, маловероятно, что она перенесет или получит клинически значимую пользу от соответствующей стандартной терапии.

• Должен иметь хотя бы одно измеримое поражение в соответствии с RECIST v1.1. Субъекты с первичными опухолями ЦНС должны соответствовать следующим критериям:

  • Должен пройти предварительное лечение, включая лучевую и/или химиотерапию, с лучевой терапией, завершенной за > 12 недель до цикла 1 день 1 (C1D1) терапии, как это рекомендовано или соответствует типу опухоли
  • Должен иметь >= 1 участок двумерно измеримого заболевания (подтвержденный магнитно-резонансной томографией [МРТ] и оцениваемый RANO), с размером по крайней мере одного из измеримых поражений >= 1 см в каждом измерении
  • Необходимо пройти визуализирующее исследование в течение 28 дней до зачисления. При стероидной терапии доза должна быть стабильной в течение как минимум пяти дней непосредственно перед визуализационным исследованием и во время него.
• Оценка Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 3. При включении в исследование с первичной опухолью ЦНС, подлежащей оценке по RANO, показатель эффективности Карновского (KPS) >= 70 %
• Архивная опухолевая ткань. Если архивная ткань недоступна, следует попытаться выполнить биопсию опухоли в ходе исследования, если это можно сделать безопасно.
• Сывороточная аспартатаминотрансфераза (АСТ) и сывороточная аланинаминотрансфераза (АЛТ) < 2,5 х верхней границы нормы (ВГН) или < 5 х ВГН, если нарушения функции печени связаны со злокачественным новообразованием
• Общий билирубин < 2,5 х ВГН, за исключением случаев обструкции желчевыводящих путей. Субъекты с известной историей болезни Жильбера и изолированным повышением непрямого билирубина имеют право на участие.
• Креатинин сыворотки < 2,0 x ВГН или расчетная скорость клубочковой фильтрации >= 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта
• Способность соблюдать амбулаторное лечение, лабораторный мониторинг и обязательные визиты в клинику на время участия в исследовании
• Готовность мужчин и женщин с репродуктивным потенциалом использовать два эффективных метода контроля над рождаемостью, один из которых используется субъектом, а другой - его/ее партнером, в течение всего периода лечения и в течение 3 месяцев после завершения исследования.

Критерий исключения:

• Исследуемый агент или противораковая терапия в течение 2 недель до запланированного начала приема ларотректиниба или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, и без клинически значимой токсичности от этой терапии
• Предшествующее прогрессирование при приеме одобренных или исследуемых ингибиторов тирозинкиназы, нацеленных на TRK. Однако субъекты, которые получали такое лечение менее 28 дней и прекратили его из-за непереносимости или токсичности, имеют право на участие.
• Симптоматические или нестабильные метастазы в головной мозг, требующие применения кортикостероидов. Подходят субъекты с бессимптомными метастазами в головной мозг или первичными опухолями ЦНС.
• Неконтролируемое сопутствующее злокачественное новообразование, ограничивающее оценку эффективности. Разрешенные заболевания могут включать, помимо прочего, рак in situ шейки матки, молочной железы или кожи, поверхностный рак мочевого пузыря, ограниченную стадию рака предстательной железы и базальный или плоскоклеточный рак кожи.

• Активная неконтролируемая системная бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, нестабильное сердечно-сосудистое заболевание или другое системное заболевание, которое ограничивает соблюдение процедур исследования. Нестабильное сердечно-сосудистое заболевание определяется как:

  • Стойкая неконтролируемая артериальная гипертензия, определяемая как систолическое артериальное давление (АД) > 150 мм рт. ст. и/или диастолическое АД > 100 мм рт. ст., несмотря на антигипертензивную терапию.
  • Инфаркт миокарда в течение 3 месяцев после скрининга
• Инсульт в течение 3 месяцев после скрининга
• Невозможность прекращения лечения сильным ингибитором или индуктором цитохрома P450 (CYP450), 3A4 (CYP3A4) до начала лечения
• Беременность или лактация