Larotrectinib para o tratamento de tumores sólidos metastáticos ou localmente avançados com amplificação de NTRK

Critério de inclusão:

• Pelo menos 16 anos de idade
• Malignidade localmente avançada ou metastática com uma amplificação do gene NTRK1, NTRK2 ou NTRK3 identificada por meio de ensaios moleculares (como IHC e qualquer plataforma de sequenciamento de próxima geração [NGS], laboratório de referência NGS ou plataforma NGS interna) conforme realizado rotineiramente no The University of Texas MD Anderson Cancer Center ou outros laboratórios com certificação semelhante. O nível mínimo de amplificação é de 7 cópias. Essa lógica do nível de amplificação é baseada em dados do MOCLIA no MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas
• Deve ter recebido terapia padrão apropriada para o tipo de tumor e estágio da doença ou, na opinião do investigador, é improvável que tolere ou obtenha benefícios clinicamente significativos da terapia padrão apropriada

• Deve ter pelo menos uma lesão mensurável conforme definido pelo RECIST v1.1. Indivíduos com tumores primários do SNC devem atender aos seguintes critérios:

  • Deve ter recebido tratamento anterior, incluindo radiação e/ou quimioterapia, com radiação concluída > 12 semanas antes do ciclo 1 dia 1 (C1D1) da terapia, conforme recomendado ou apropriado para o tipo de tumor
  • Deve ter >= 1 local de doença mensurável bidimensionalmente (confirmado por ressonância magnética [MRI] e avaliável por RANO), com o tamanho de pelo menos uma das lesões mensuráveis ​​>= 1 cm em cada dimensão
  • Deve ter estudo de imagem dentro de 28 dias antes da inscrição. Se estiver em terapia com esteróides, a dose deve ser estável por pelo menos cinco dias imediatamente antes e durante o estudo de imagem
• Pontuação do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 3. Se inscrito com tumor primário do SNC a ser avaliado por RANO, pontuação de desempenho de Karnofsky (KPS) >= 70%
• Tecido tumoral arquivado. Se o tecido de arquivo não estiver disponível, uma biópsia do tumor no estudo deve ser tentada se puder ser realizada com segurança
• Aspartato aminotransferase sérica (AST) e alanina aminotransferase sérica (ALT) < 2,5 x limite superior do normal (LSN) ou < 5 x LSN se as anormalidades da função hepática forem devidas a malignidade subjacente
• Bilirrubina total < 2,5 x LSN, exceto em casos de obstrução biliar. Indivíduos com histórico conhecido de doença de Gilbert e elevação isolada de bilirrubina indireta são elegíveis
• Creatinina sérica < 2,0 x LSN ou taxa de filtração glomerular estimada >= 30 mL/minuto usando a fórmula de Cockcroft-Gault
• Capacidade de cumprir o tratamento ambulatorial, monitoramento laboratorial e visitas clínicas necessárias durante a participação no estudo
• Disposição de homens e mulheres com potencial reprodutivo para usar dois métodos eficazes de controle de natalidade, um usado pelo sujeito e outro por seu parceiro, durante o tratamento e por 3 meses após a conclusão do estudo

Critério de exclusão:

• Agente experimental ou terapia anticancerígena dentro de 2 semanas antes do início planejado de larotrectinibe ou cinco meias-vidas, o que for menor, e sem toxicidades clinicamente significativas dessa terapia
• Progressão anterior enquanto recebia inibidores de tirosina quinase aprovados ou em investigação direcionados ao TRK. No entanto, indivíduos que receberam menos de 28 dias de tal tratamento e descontinuaram devido a intolerância ou toxicidade são elegíveis
• Metástases cerebrais sintomáticas ou instáveis ​​que necessitem de uso de corticosteroides. Indivíduos com metástases cerebrais assintomáticas ou tumores primários do SNC são elegíveis
• Malignidade concomitante não controlada que limitaria a avaliação da eficácia. As doenças permitidas podem incluir, mas não estão limitadas a, câncer in situ de colo do útero, mama ou pele, câncer de bexiga superficial, câncer de próstata em estágio limitado e câncer de pele basal ou escamoso

• Infecção bacteriana, viral ou fúngica sistêmica descontrolada ativa, doença cardiovascular instável ou outra doença sistêmica que limitaria a adesão aos procedimentos do estudo. A doença cardiovascular instável é definida como:

  • Hipertensão persistentemente descontrolada definida como pressão arterial sistólica (PA) > 150 mmHg e/ou PA diastólica > 100 mmHg apesar da terapia anti-hipertensiva
  • Infarto do miocárdio dentro de 3 meses de triagem
• AVC dentro de 3 meses após a triagem
• Incapacidade de descontinuar o tratamento com um forte inibidor ou indutor do citocromo P450 (CYP450), 3A4 (CYP3A4) antes do início do tratamento
• Gravidez ou lactação