Larotrectinib pour le traitement des tumeurs solides à amplification NTRK positive, localement avancées ou métastatiques

Critère d'intégration:

• Au moins 16 ans
• Malignité localement avancée ou métastatique avec une amplification du gène NTRK1, NTRK2 ou NTRK3 identifiée par des tests moléculaires (tels que l'IHC et toute plate-forme de séquençage de nouvelle génération [NGS], le laboratoire de référence NGS ou la plate-forme NGS interne) comme cela est régulièrement effectué à The University of Texas MD Anderson Cancer Center ou d'autres laboratoires certifiés similaires. Le niveau minimum d'amplification est de 7 copies. Cette justification du niveau d'amplification est basée sur les données de MOCLIA à l'Université du Texas MD Anderson Cancer Center
• Doit avoir reçu un traitement standard antérieur approprié pour le type de tumeur et le stade de la maladie, ou, de l'avis de l'investigateur, est peu susceptible de tolérer ou de tirer un bénéfice cliniquement significatif d'un traitement standard approprié

• Doit avoir au moins une lésion mesurable telle que définie par RECIST v1.1. Les sujets atteints de tumeurs primaires du SNC doivent répondre aux critères suivants :

  • Doit avoir reçu un traitement antérieur, y compris une radiothérapie et/ou une chimiothérapie, avec une radiothérapie terminée > 12 semaines avant le cycle 1 jour 1 (C1D1) de traitement, tel que recommandé ou approprié pour le type de tumeur
  • Doit avoir >= 1 site de maladie mesurable de manière bidimensionnelle (confirmé par imagerie par résonance magnétique [IRM] et évaluable par RANO), avec la taille d'au moins une des lésions mesurables >= 1 cm dans chaque dimension
  • Doit avoir une étude d'imagerie dans les 28 jours avant l'inscription. En cas de corticothérapie, la dose doit être stable pendant au moins cinq jours immédiatement avant et pendant l'étude d'imagerie
• Score Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 3. Si inscrit avec une tumeur primaire du SNC à évaluer par RANO, score de performance de Karnofsky (KPS)> = 70%
• Tissu tumoral archivé. Si les tissus d'archives ne sont pas disponibles, une biopsie tumorale en cours d'étude doit être tentée si elle peut être réalisée en toute sécurité
• Aspartate aminotransférase (AST) sérique et alanine aminotransférase (ALT) sériques < 2,5 x limite supérieure de la normale (LSN) ou < 5 x LSN si les anomalies de la fonction hépatique sont dues à une tumeur maligne sous-jacente
• Bilirubine totale < 2,5 x LSN, sauf en cas d'obstruction biliaire. Les sujets ayant des antécédents connus de maladie de Gilbert et une élévation isolée de la bilirubine indirecte sont éligibles
• Créatinine sérique < 2,0 x LSN ou débit de filtration glomérulaire estimé >= 30 mL/minute en utilisant la formule Cockcroft-Gault
• Capacité à se conformer au traitement ambulatoire, à la surveillance en laboratoire et aux visites cliniques requises pendant la durée de la participation à l'étude
• Volonté des hommes et des femmes en âge de procréer d'utiliser deux méthodes de contraception efficaces, l'une utilisée par le sujet et l'autre par son partenaire, pendant la durée du traitement et pendant les 3 mois suivant la fin de l'étude

Critère d'exclusion:

• Agent expérimental ou traitement anticancéreux dans les 2 semaines précédant le début prévu du larotrectinib ou cinq demi-vies, selon la plus courte, et sans toxicité cliniquement significative de ce traitement
• Progression antérieure tout en recevant des inhibiteurs de tyrosine kinase approuvés ou expérimentaux ciblant TRK. Cependant, les sujets qui ont reçu moins de 28 jours d'un tel traitement et qui ont arrêté en raison d'une intolérance ou d'une toxicité sont éligibles
• Métastases cérébrales symptomatiques ou instables nécessitant l'utilisation de corticostéroïdes. Les sujets présentant des métastases cérébrales asymptomatiques ou des tumeurs primaires du SNC sont éligibles
• Tumeur maligne concomitante non contrôlée qui limiterait l'évaluation de l'efficacité. Les maladies autorisées peuvent inclure, mais sans s'y limiter, les cancers in situ du col de l'utérus, du sein ou de la peau, le cancer superficiel de la vessie, le cancer de la prostate à un stade limité et les cancers basaux ou squameux de la peau.

• Infection bactérienne, virale ou fongique systémique active non contrôlée, maladie cardiovasculaire instable ou autre maladie systémique qui limiterait le respect des procédures de l'étude. Une maladie cardiovasculaire instable est définie comme :

  • Hypertension artérielle persistante non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) systolique > 150 mmHg et/ou une TA diastolique > 100 mmHg malgré un traitement antihypertenseur
  • Infarctus du myocarde dans les 3 mois suivant le dépistage
• AVC dans les 3 mois suivant le dépistage
• Incapacité à interrompre le traitement par un puissant inhibiteur ou inducteur du cytochrome P450 (CYP450), 3A4 (CYP3A4) avant le début du traitement
• Grossesse ou allaitement