评估心理治疗辅助裸盖菇素治疗严重强迫症的可行性、安全性和有效性

背景和研究原理：

强迫症 (OCD) 是一种神经精神疾病，其特征是反复出现令人痛苦的想法和严重的焦虑，并伴有为控制或减轻这种焦虑而进行的重复性行为或心理仪式。 患有强迫症的人通常生活质量下降、功能受损，并导致大量的照顾者负担以及个人和社会经济成本。 强迫症的终生患病率在 1.9%-2.5% 之间， 患者通常对提供的药物或心理治疗没有反应，在极端情况下甚至可能接受神经外科干预。

有几种可能的生理机制导致强迫症的发展，这可能表明几种可能的有效治疗方案。 现在有一个共识，即多巴胺能和血清素能通路是该疾病发展的核心，基底神经节是其起源的主要区域。 OCD 涉及的其他大脑区域是眶额皮质和前扣带回皮质，它们与基底神经节相连，并参与调节注意力和意识。 这些区域和其他皮层下区域之间的异常活动可以解释为什么通常无意识的信息处理会变成有意识的，并且需要额外的资源来进行调节。 也有人提出，强迫症患者的厌恶情绪活动（焦虑、恐惧、厌恶）与杏仁核的过度活跃有关。 强迫行为带来的短暂缓解形成了一种积极的反馈，使这种障碍长期存在。

当今 OCD 的黄金治疗标准是选择性 5-羟色胺再摄取抑制剂 (SSRIs) 和认知行为疗法 (CBT) 的组合。 通过这些干预，大多数患者至少会出现一些症状缓解；然而，40%-60% 的患者会出现症状复发，约 25% 的患者对治疗无反应。 其他现有的治疗方法（药物或神经外科）具有更高的严重副作用风险。 重要的是要注意，即使对于那些对治疗有反应的患者，仍然存在明显的残留、损害性症状。 因此，似乎迫切需要探索新的治疗 OCD 的替代方案，这些方案可以广泛和持续地使患者受益，风险更低，副作用更少。

心理健康治疗的一个新的和有前途的前景是使用迷幻物质，它与血清素能途径相互作用，并诱发具有心理转变潜力的强大主观体验。 具体而言，裸盖菇素作为治疗严重精神疾病的有前途的替代品，在研究中受到了关注。 裸盖菇素是一种前体药物，可被人体迅速转化为裸盖菇素（4-OH-二甲基色胺），一种 5-HT2A 受体部分激动剂。 具有精神活性的裸盖菇素和裸盖菇素都天然存在于裸盖菇属蘑菇中，并且在结构上类似于内源性神经递质血清素。

作为一种直接的 5-HT2A 激动剂，裸盖菇素与 SSRIs 等强迫症的其他药物治疗相比具有独特的治疗潜力。 动物研究表明，响应 5-HT2A 激活，认知灵活性、联想学习、皮质可塑性和抗抑郁作用增加。

当前第一项关于裸盖菇素的临床研究检验了裸盖菇素在治疗晚期癌症患者心理困扰方面的安全性和有效性。 这项双盲、安慰剂对照研究是在洛杉矶生物医学研究所 Harbor-UCLA 医疗中心（加利福尼亚州托伦斯）进行的。 研究人员得出结论，裸盖菇素在 0.2 mg/kg 剂量下是安全且耐受性良好的。

在这项研究之后，约翰霍普金斯大学和纽约大学的两个不同研究小组已获得 FDA 批准，可以在类似的临床人群中使用更高剂量的裸盖菇素。 这些试验在安全、减少心理困扰以及显着改善焦虑和抑郁方面显示出可喜的结果。

在他们的研究中，Griffiths 及其同事检查了裸盖菇素在减轻 51 名患有晚期癌症并出现焦虑和抑郁症状的患者的焦虑和抑郁方面的功效。 这项随机、双盲、交叉试验研究了极低（安慰剂样）剂量（1 或 3 mg/70 kg）与高剂量（22 或 30 mg/70 kg）裸盖菇素的效果。 没有发生归因于裸盖菇素给药的严重不良事件。 裸盖菇素后收缩压和/或舒张压出现短暂的中度升高（34% 的高剂量参与者和 17% 的低剂量参与者），这些事件均不符合医疗干预的标准。 15% 的参与者在高剂量疗程中出现恶心或呕吐。 21% 的高剂量组参与者和 8% 的低剂量组参与者出现身体不适（任何类型）。 32% 的参与者在高剂量课程中出现心理不适（任何类型），而在低剂量课程中则为 12%。 高剂量组 26% 的参与者和低剂量组 15% 的参与者出现焦虑。 一名参与者有短暂的偏执想法（高剂量会议的 2%）。 没有致幻剂持续性知觉障碍（HPPD）或长期精神病的病例。 在两个剂量序列组中，抑郁症和焦虑症在 6 个月时的总体临床反应率分别为 78% 和 83%，所有参与者在 6 个月时的总体症状缓解率分别为 65% 和 57% .

Ross 及其同事进行了一项双盲、安慰剂对照、交叉试验，29 名患有癌症相关焦虑和抑郁症的患者被随机分配并接受单剂量裸盖菇素 (0.3 mg/kg) 或烟酸（活性安慰剂）治疗，两者都与心理治疗（给药前后）结合使用。 最常见的不良反应是血压和心率的非临床显着升高 (76%)、头痛/偏头痛 (28%)、恶心 (14%)、短暂焦虑 (17%) 和短暂精神病样症状 ( 7%)。 psilocybin 引起的医学和精神不良反应是众所周知的，是短暂的，并且是可以容忍的。 没有长期精神病或 HPPD 的病例，也没有参与者需要住院治疗。 裸盖菇素对焦虑和抑郁产生了立即、实质和持续的改善，这种效果在 6.5 个月的随访中持续存在。

这些试验和其他试验已经显示出治疗的安全性和在减少焦虑和抑郁症状方面的高效性，并在 6 个月的随访中持续有效。 这些发现与对裸盖菇素作用机制的理论理解以及对强迫症神经心理病理学的理解相结合，鼓励研究裸盖菇素作为该疾病的一种新型重要治疗方法的潜力。 psilocybin 对 OCD 患者有益作用的研究尚处于起步阶段，但初步研究结果显示其在治疗该疾病方面具有潜在疗效。

Matsushima 及其同事使用 OCD 小鼠模型发现裸盖菇素（语法和蘑菇形式）显着抑制强迫行为（大理石掩埋）而不影响运动活动。 此外，一些病例报告显示裸盖菇素对强迫症患者有益。 例如，Leonard 和 Rapoport (1987) 以及 Moreno 和 Delgado (1997) 报告说，在患有强迫症的吸毒者中，在可卡因的影响下症状会恶化，但在使用裸盖菇素后数小时/数天症状会有所缓解。 Wilcox (2014) 描述了一个案例，其中一名患有强迫症的患者每三周一次使用裸盖菇素进行自我药物治疗，经历了减少焦虑、强迫性思维和强迫性行为的保留效果。 在另一份病例报告中，一名患有身体变形障碍（每天花大约 4 小时照镜子检查自己）的患者在多次服用裸盖菇素后，痛苦显着减少，身体感知也发生显着变化。

莫雷诺等人。 2006 年进行了一项半开放标签试验，检查裸盖菇素对 9 名轻度至重度强迫症参与者的影响，这些参与者至少有一次“治疗失败”被定义为在充分治疗后没有明显改善。 剂量为 25（极低剂量 [VLD]）、100（低剂量 [LD]）、200（中剂量 [MD]）和 300（高剂量 [HD]）µg/kg。 LD、MD 和 HD 按此顺序分配，VLD 在首次给药 (LD) 后的任何时间以双盲方式随机插入。 在每次给药后 24 小时内的测量中，所有参与者在至少一个疗程中都经历了症状的显着缓解（根据耶鲁-布朗强迫症量表 [YBOCS] 测量为 23%-100%）。 其中两名受试者报告说，他们的症状改善在测试后的接下来一周的大部分时间里都持续了。 在 6 个月的随访中，一名受试者在 4 次测试结束时实现了长期缓解。 然而，与 YBOCS 评分的变化没有明确的剂量反应关系，并且 YBOCS 评分降低与迷幻体验的感知强度之间没有相关性。

这些初步发现强调需要进一步研究以检查裸盖菇素在治疗强迫症中的疗效。 此外，迄今为止唯一的临床试验不包括在裸盖菇素影响下对患者进行心理治疗。 早期的研究表明，裸盖菇素给药前的初步治疗关系会增加治疗期间“高峰体验”的可能性。 此外，最近的两项研究强调了在裸盖菇素治疗期间和之前进行心理治疗的重要性，触及“意图”并制定早期和牢固的治疗关系。 还提到了“迷幻余辉”，这是一种在迷幻疗程后持续数天甚至数周的效果，在此期间有一个独特的窗口可以进行有意义的变革性心理治疗干预，这很可能是由于迷幻药后心理可塑性增加经验。

目前的研究有两个主要目标：1. 确定裸盖菇素对强迫症患者的安全性和有效性。 2. 阐明有助于裸盖菇素对强迫症症状产生有益作用的心理机制。

研究计划：

目前的研究旨在检验心理治疗辅助裸盖菇素治疗严重强迫症的可行性、安全性和有效性。 该方案包括 15 个治疗疗程，其中 12 个是一小时疗程，三个是在裸盖菇素影响下的八小时体验疗程（疗程 4、8、12）。 在第一次体验课程中，参与者将接受 10mg/70kg 的安全剂量。 在第二和第三次会议中，参与者将接受 30 毫克/70 公斤的治疗剂量。 第一次体验会前会进行三个预备会，每次体验会后会进行三个整合会。

该研究将包括 15 名参与者，并将包括以下阶段：

选择阶段：

研究团队将通过电话采访筛选参与者。 回答纳入标准的参与者将被邀请接收并签署同意书。 研究成员将收集人口统计和健康状况数据，并根据研究方案对参与者进行登记。

准备和最终注册阶段：

众所周知，SSRIs 对裸盖菇素有反作用；因此，为了充分发挥裸盖菇素的作用，必须避免药物相互作用并停止之前的治疗。 在为期 4 周的时间内，参与者将在精神科监督下接受药物戒断。 在 4 周的时间内，每个参与者将与研究精神病医生进行 2-4 次（根据需要），以监督他们的临床状态。 在 4 周结束时，将进行精神病学评估以确定是否准备好开始裸盖菇素治疗。

基线评估和预备治疗阶段：

在注册后的 5-6 周内，参与者将接受三场准备性心理治疗，几位治疗师会分配给他们进行治疗。 在他们的第一次心理治疗会议之前，参与者将完成研究问卷的第一基线评估。

治疗阶段：

治疗阶段包括使用裸盖菇素的三个体验环节（第 4、8、12 环节），以及每个体验环节之后的三个整合环节。 在此阶段，参与者将使用研究问卷完成三项评估（第 2、10、15 节）。

治疗结束和随访阶段：

主要结果评估将在最后一次治疗（第 15 次）结束时进行。 额外的评估将在三个月和六个月/一年的后续行动中进行。

研究程序参与者将在参与研究治疗之前签署同意书。

治疗基于 15 个疗程：

• 三个初步会议，用于与治疗师建立治疗联盟并为参与者准备第一次体验会议。
• 使用安全剂量的裸盖菇素（10 毫克/70 公斤）的 8 小时体验课程。 (V4)
• 参与者将在研究成员的监督下在医疗机构过夜。
• 第二天早上与治疗师进行 1 小时的会谈 (V5)
• 两次整合会议，并为下一次体验会议做准备。 (V6, V7)
• 使用治疗剂量的裸盖菇素（30 毫克/70 千克）的 8 小时体验课程。 (V8)
• 参与者将在研究成员的监督下在医疗机构过夜。
• 第二天早上与治疗师进行 1 小时的会谈 (V9)
• 两次整合会议，并为下一次体验会议做准备。 (V10, V11)
• 使用治疗剂量的裸盖菇素（30 毫克/70 千克）的 8 小时体验课程。 (V12)
• 参与者将在研究成员的监督下在医疗机构过夜。
• 第二天早上与治疗师进行 1 小时的会谈 (V13)
• 两次整合和总结会议。 (V14, V15)

可能的不适：

裸盖菇素及其诱发的体验可能会引起一些情绪或身体不适。 研究人员将在研究安全说明中说明所有可能的不适和适当的控制措施。

研究目的：

本研究的主要目的是使用标准化测量工具来探索裸盖菇素辅助心理疗法治疗严重强迫症症状的安全性和有效性。 第二个目的是探索症状变化的潜在变量。

研究目标：

主要目的是评估裸盖菇素辅助心理疗法治疗严重强迫症症状的疗效。 该评估将基于比较主要结果指标 (Y-BOCS) 在基线（第 2 节）、治疗中期和结束时（分别为第 10 节和第 15 节）的评级。 得分低于 14 分或总分减少 35% 将被视为缓解（Lewin、Nadai、Park、Goodman、Murphy & Stroch，2011 年）。

次要目标：通过收集副作用数据来评估安全性，并通过标准化问卷和半构造访谈评估症状变化背后可能的精神变量。

安全：

一般安全目标是评估治疗期间不良事件的发生率和频率。 这包括自杀意念和/或行为，以及不良的生理或心理反应。 psilocybin 使用的安全性先前已在多项临床研究中得到证实。

潜在的不利影响：

一般来说，迷幻药的生理毒性较低，之前的研究表明没有证据表明存在毒性、器官损伤或神经生理功能障碍。 在迷幻物质的影响下可能出现的生理影响可能包括：头晕、虚弱、震颤、感觉异常、恶心、口渴、视力模糊、瞳孔放大和反射亢进。 这些躯体效应是动态的并且相对较小，即使心理效应（感觉、知觉和认知）很强/强烈。 与裸盖菇素摄入相关的重大风险是恐惧和焦虑、恐慌、烦躁不安和/或偏执狂的主观体验。

最近的临床研究报告了高安全性且无副作用。 高安全水平可归因于以下描述的几个控制参数，以及遵守迷幻剂临床心理治疗的安全指南。 psilocybin 的使用需要对主观体验进行重要的心理治疗，这将在迷幻体验期间提供安全和支持的环境。 迷幻剂临床心理治疗的安全指南描述了治疗的存在和过程，以及提供支持性情绪和外部环境所需的设置和设置。

安全措施：

1. 控制裸盖菇素的质量并确保其在 GMP 条件下生产。
2. 控制适当和调整的剂量。
3. 控制严格的方案来筛选符合条件的研究参与者（有关详细信息，请参阅纳入排除标准部分）
4. 招聘专业和经验丰富的心理治疗师，他们接受过使用迷幻剂进行临床心理治疗的适当培训。 专业人员将接受独特的培训，以使用为当前研究编写的心理治疗方案。
5. 心理治疗师将成对工作（一男一女），为每个参与者提供最佳的支持空间。
6. 紧急情况下医疗队附近。
7. 在 psilocybin 会议之前和之后提供准备和整合会议。
8. 为治疗会议准备和使用舒适友好的房间。 进行治疗的物理环境应适合参与者的身体和情感安全。 这意味着创造一个宽松的环境，提供愉快和欢迎的氛围，并可能引发亲密感和联系感。 与医院环境不同，这样的空间支持并加强参与者的安全感和联系感，从而帮助他/她遏制强烈的迷幻体验。

9. 心理治疗过程指南：这些指南基于人本主义的观点，关注治疗过程的特点：

   • 治疗师的支持、接受和非评判性的存在。
   • 参与者和治疗师之间的治疗联盟和信任的重要性。
   • 一种非指导性的方法、支持和温和的存在，伴随着参与者不断展开的体验。
   • 将思想视为多维的，为内部体验的不同维度腾出空间：身体、情感和精神。
10. 在研究期间对研究和参与者状态进行有据可查的监测。
11. 在使用裸盖菇素进行迷幻治疗期间监测生理指标（血压、心率和体温）：服药前、服药后一个半小时和服药后 8 小时。 如果出现异常，将更频繁地监测生理措施。
12. 在纽约大学和英国伦敦帝国理工学院与其他具有相似研究兴趣的研究团队进行咨询和合作。