Utvärdering av genomförbarheten, säkerheten och effektiviteten av psykoterapiassisterad psilocybin för behandling av svår OCD

Bakgrund och forskningsmotiv:

Tvångssyndrom (OCD) är en neuropsykiatrisk störning som kännetecknas av återkommande plågsamma tankar och betydande ångest, åtföljd av repetitiva beteenden eller mentala ritualer som utförs för att kontrollera eller lindra denna ångest. Individer med tvångssyndrom har ofta försämrad livskvalitet, funktionsnedsättning och orsakar en betydande börda för vårdgivare och personliga och samhällsekonomiska kostnader. Livstidsprevalensen av OCD varierar mellan 1,9 %-2,5 %, med patienter som ofta inte svarar på den erbjudna farmakologiska eller psykologiska behandlingen, och i extrema fall kan till och med genomgå neurokirurgiska ingrepp.

Det finns flera möjliga fysiologiska mekanismer som leder till utvecklingen av OCD, vilket kan indikera flera möjliga effektiva behandlingsalternativ. Nuförtiden råder enighet om att de dopaminerga och serotonerga vägarna är centrala för utvecklingen av sjukdomen med basalganglierna som huvudområdet för dess ursprung. Andra hjärnområden som är involverade i OCD är den orbitofrontala cortex och främre cingulate cortex som är kopplade till de basala ganglierna och är involverade i att reglera uppmärksamhet och medvetenhet. Onormal aktivitet mellan dessa områden och andra subkortikala områden kan förklara varför normalt omedveten informationsbehandling blir medvetande och kräver ytterligare resurser för dess reglering. Det har också föreslagits att den aversiva känslomässiga aktiviteten (ångest, rädsla, avsky) som upplevs vid OCD, relaterar till hyperaktivitet i amygdala. Den tillfälliga lättnaden som det tvångsmässiga beteendet åstadkommer bildar en positiv feedback som vidmakthåller störningen.

Guldstandarden för vård för OCD idag är en kombination av selektiva serotoninåterupptagshämmare (SSRI) och kognitiv beteendeterapi (KBT). De flesta patienter kommer att uppleva åtminstone viss symptomatisk lindring med dessa ingrepp; återfall av symtom förekommer dock hos 40–60 % av patienterna och cirka 25 % av patienterna svarar inte på behandling. Andra befintliga behandlingar (antingen farmakologiska eller neurokirurgiska) har en högre risk för allvarliga biverkningar. Det är viktigt att notera att även för de patienter som svarar på behandling finns det fortfarande betydande kvarvarande, försämrande symtom. Det verkar alltså som om det finns ett verkligt och omedelbart behov av att utforska nya alternativa alternativ för behandling av OCD som kan brett och kontinuerligt gynna patienter, med lägre risk och färre biverkningar.

En ny och lovande möjlighet till behandling inom mental hälsa är användningen av psykedeliska substanser, som interagerar med de serotonerga vägarna och inducerar en kraftfull subjektiv upplevelse med potential för psykologisk transformation. Specifikt har psilocybin uppmärksammats i forskningen som ett lovande alternativ vid behandling av svår psykisk ohälsa. Psilocybin är en prodrug som snabbt omvandlas av kroppen till psilocin (4-OH-dimetyltryptamin), en partiell 5-HT2A-receptoragonist. Både psilocybin och psilocin, som har psykoaktiva egenskaper, förekommer naturligt i Psilocybe-svampar och liknar strukturellt den endogena signalsubstansen serotonin.

Som en direkt 5-HT2A-agonist har psilocybin en unik terapeutisk potential jämfört med annan farmakologisk behandling av OCD såsom SSRI. Djurstudier har visat ökad kognitiv flexibilitet, associativ inlärning, kortikal plasticitet och antidepressiva effekter som svar på 5-HT2A-aktivering.

Den första aktuella kliniska forskningen med psilocybin undersökte säkerheten och effekten av psilocybin vid behandling av psykologisk besvär hos patienter med terminal cancer i framskridet stadium. Den dubbelblinda, placebokontrollerade forskningen utfördes i Los Angeles Biomedical Research Institute, Harbor-UCLA Medical Center (Torrance, Kalifornien). Forskare drog slutsatsen att psilocybin är säkert och väl tolererat vid 0,2 mg/kg dos.

Efter denna forskning har två olika forskargrupper, vid Johns Hopkins University och New York University, fått FDA-godkännande att administrera en högre dos av psilocybin i en liknande klinisk population. Dessa stigar har visat lovande resultat för säkerhet, minskning av psykisk ångest och betydande förbättring av ångest och depression.

I sin forskning undersökte Griffiths och kollegor effekten av psilocybin för att minska ångest och depression hos 51 patienter som lider av en terminal cancer i slutstadiet och som upplever symtom på ångest och depression. Denna randomiserade, dubbelblinda, cross-over-studie undersökte effekterna av en mycket låg (placeboliknande) dos (1 eller 3 mg/70 kg) kontra en hög dos (22 eller 30 mg/70 kg) psilocybin. Inga allvarliga biverkningar tillskrivna psilocybinadministrering inträffade. Det fanns övergående måttliga ökningar av systoliskt och/eller diastoliskt blodtryck efter psilocybin (hos 34 % av deltagarna i högdossessionen och 17 % av deltagarna i lågdossessionen), ingen av dessa episoder uppfyllde kriterierna för medicinsk intervention. Illamående eller kräkningar förekom hos 15 % av deltagarna i högdossessionen. En episod av fysiskt obehag (alla typer) inträffade hos 21 % av deltagarna i högdossessionen och 8 % i lågdossessionen. Psykologiska obehag (alla typer) förekom hos 32 % av deltagarna i högdossessionen och 12 % i lågdossessionen. En episod av ångest inträffade hos 26 % av deltagarna i högdossessionen och 15 % i lågdossessionen. En deltagare hade en övergående episod av paranoida föreställningar (2 % av högdossessionerna). Det fanns inga fall av hallucinogen persisting perception disorder (HPPD) eller långvarig psykos. I de två dossekvensgrupperna var den totala frekvensen av kliniskt svar efter 6 månader 78 % och 83 % för depression respektive ångest, och den totala frekvensen av symtomremission efter 6 månader för alla deltagare var 65 % respektive 57 %. .

Ross och kollegor genomförde en dubbelblind, placebokontrollerad, crossover-studie med 29 patienter med cancerrelaterad ångest och depression som tilldelades slumpmässigt och fick behandling med endos psilocybin (0,3 mg/kg) eller niacin (aktiv placebo) , både i samband med psykoterapi (före och efter läkemedelsadministrering). De vanligaste biverkningarna var icke-kliniskt signifikanta förhöjningar av blodtryck och hjärtfrekvens (76 %), huvudvärk/migrän (28 %), illamående (14 %), övergående ångest (17 %) och övergående psykotiska symtom ( 7 %). De medicinska och psykiatriska biverkningarna som kan tillskrivas psilocybin är alla kända, var övergående och tolererbara. Det fanns inga fall av långvarig psykos eller HPPD, och inga deltagare krävde psykiatrisk sjukhusvistelse. Psilocybin gav omedelbara, betydande och varaktiga förbättringar av ångest och depression, denna effekt bibehölls vid 6,5 månaders uppföljning.

Dessa spår och andra har visat behandlingssäkerhet och hög effekt vid minskning av ångest- och depressionssymtom med bibehållen effekt vid 6 månaders uppföljning. Dessa fynd tillsammans med den teoretiska förståelsen av psilocybins verkningsmekanism och med förståelsen av den neuropsykologiska patologin för OCD, uppmuntrar till att undersöka potentialen för psilocybin som en ny signifikant behandling för denna störning. Forskning om gynnsamma effekter av psilocybin för patienter med OCD är i sin linda, men preliminära fynd visar potentiell effekt vid behandling av sjukdomen.

Matsushima och kollegor, använde en mössmodell för OCD och fann att psilocybin (både syntaktisk och i svampform) signifikant hämmade tvångsmässigt beteende (marmorbegravning) utan att påverka rörelseaktiviteten. Dessutom visade flera fallrapporter gynnsamma effekter av psilocybin för personer med OCD. Till exempel rapporterade Leonard och Rapoport (1987) och Moreno och Delgado (1997) att bland droganvändare med OCD fanns en försämring av symtomen under påverkan av kokain, men en remission av symtomen i timmar/dagar efter psilocybinanvändning. Wilcox (2014) beskrev ett fall där en patient med tvångssyndrom självmedicinerad med psilocybin, en gång var tredje vecka, upplevde en bibehållen effekt av minskad ångest, tvångstankar och tvångsmässigt beteende. I en annan fallrapport har en patient som lider av en kroppsdysmorfisk störning (tillbringar cirka 4 timmar om dagen med att undersöka sig själv i spegeln), upplevt en signifikant minskning av ångest och en anmärkningsvärd förändring i kroppsuppfattning efter upprepad dosering av psilocybin.

Moreno et al. 2006 genomförde en semi-öppen studie som undersökte effekten av psilocybin på nio deltagare med mild till svår OCD, som hade minst ett "behandlingsmisslyckande" definierat som en brist på signifikant förbättring efter en adekvat behandling. Doserna var 25 (mycket låg dos [VLD]), 100 (låg dos [LD]), 200 (medeldos [MD]) och 300 (hög dos [HD]) µg/kg. LD, MD och HD tilldelades i den ordningen, och VLD infördes slumpmässigt och på ett dubbelblindt sätt när som helst efter den första dosen (LD). Vid mätningar under 24 timmar efter varje dos har alla deltagare upplevt en signifikant lindring av symtomen (23 %-100 % mätt med Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale [YBOCS]) i minst en av sessionerna. Två av försökspersonerna rapporterade att deras symtomatiska förbättring varade större delen av den följande veckan efter testning. En patient uppnådde långvarig remission i slutet av de 4 testsessionerna, mätt vid 6 månaders uppföljning. Det fanns dock inget tydligt dos-responssamband till förändringen i YBOCS-poäng och ingen korrelation mellan YBOCS-poängminskning och den upplevda intensiteten av den psykedeliska upplevelsen.

Dessa preliminära fynd betonar behovet av ytterligare forskning för att undersöka effektiviteten av psilocybin vid behandling av OCD. Dessutom inkluderade den enda kliniska prövningen hittills inte psykoterapi för patienter under påverkan av psilocybin. Tidigare studier har visat att ett preliminärt terapeutiskt samband före administrering av psilocybin ökar sannolikheten för en "toppupplevelse" under sessioner. Vidare har två nyare studier betonat vikten av psykoterapi under och före psilocybinsessioner, berört 'avsikten' och formulerat en tidig och stark terapeutisk relation. Det finns också en hänvisning till den "psykedeliska efterglöden", en effekt som varar i dagar och till och med veckor efter en psykedelisk session under vilken det finns ett unikt fönster för en meningsfull transformativ psykoterapeutisk intervention, troligen på grund av den ökade psykologiska plasticiteten efter en psykedelisk behandling. erfarenhet.

Den aktuella studien har två huvudmål: 1. Fastställa säkerheten och effekten av psilocybin för patienter som lider av OCD. 2. Belysa de psykologiska mekanismer som bidrar till den gynnsamma effekten av psilocybin på OCD-symtom.

Forskningsplan:

Den aktuella forskningen syftar till att undersöka genomförbarheten, säkerheten och effektiviteten av psykoterapiassisterat psilocybin för behandling av svår OCD. Protokollet innehåller 15 terapeutiska sessioner, varav 12 är entimmessessioner och tre är åtta timmars upplevelsesessioner (session 4,8,12) under påverkan av psilocybin. Under den första upplevelsesessionen kommer deltagarna att få en säkerhetsdos på 10 mg/70 kg. I den andra och tredje sessionen kommer deltagarna att få en terapeutisk dos på 30 mg/70 kg. Tre förberedande sessioner kommer att äga rum före det första upplevelsepasset och tre integrationspass kommer att äga rum efter varje upplevelsepass.

Forskningen kommer att omfatta 15 deltagare och kommer att omfatta följande faser:

Urvalsfas:

Forskargruppen kommer att granska deltagarna via telefonintervjuer. Deltagare som svarar på inklusionskriterierna kommer att uppmanas att ta emot och underteckna samtyckesformulär. Forskningsmedlem kommer att samla in demografi och hälsostatusdata och registrera deltagarna enligt studieprotokollet.

Förberedande och sista registreringsfasen:

Det är känt att SSRI har en motverkande effekt på psilocybin; För att tillåta full effekt av psilocybin är det därför nödvändigt att undvika läkemedelsinteraktion och avbryta tidigare behandling. Inom en period av 4 veckor kommer deltagarna att genomgå medicinabstinens under psykiatrisk övervakning. Under 4-veckorsperioden kommer varje deltagare att ha 2-4 sessioner (efter behov) med forskningspsykiatern för att övervaka sitt kliniska tillstånd. I slutet av 4 veckor kommer en psykiatrisk utvärdering att äga rum för att fastställa beredskap att påbörja psilocybinbehandling.

Baslinjebedömning och fas för förberedande terapeutiska sessioner:

Under de 5-6 veckorna från registreringen kommer deltagarna att ha tre förberedande psykoterapisessioner med ett par terapeuter tilldelade sin behandling. Före sin första psykoterapisession kommer deltagarna att slutföra den första baslinjebedömningen av forskningsenkäter.

Behandlingsfas:

Behandlingsfasen inkluderar tre upplevelsesessioner med psilocybin (sessioner 4, 8, 12) och tre integrationssessioner efter varje upplevelsesession. Under denna fas kommer deltagarna att göra tre bedömningar med hjälp av forskningsenkäter (sessioner 2, 10, 15).

Slut på behandling och uppföljningsfas:

Primär resultatbedömning kommer att äga rum i slutet av den sista terapeutiska sessionen (nr.15). Ytterligare bedömningar kommer att ske efter tre månader och sex månaders/ett års uppföljning.

Forskningsprocedur Deltagarna kommer att underteckna samtyckesformulär innan de deltar i forskningsbehandlingen.

Behandlingen baseras på 15 terapisessioner:

• Tre preliminära sessioner för att etablera terapeutisk allians med terapeuterna och förbereda deltagaren för den första upplevelsesessionen.
• En 8-timmars upplevelsesession med en säkerhetsdos av psilocybin (10 mg/70 kg). (V4)
• Deltagaren kommer att tillbringa natten på den medicinska anläggningen, under överinseende av en forskningsmedlem.
• En 1-timmes session med terapeuterna, följande morgon (V5)
• Två integrationspass, och förberedelse inför nästa upplevelsepass. (V6, V7)
• En 8-timmars upplevelsesession med en terapeutisk dos av psilocybin (30mg/70 kg). (V8)
• Deltagaren kommer att tillbringa natten på den medicinska anläggningen, under överinseende av en forskningsmedlem.
• En 1-timmes session med terapeuterna, följande morgon (V9)
• Två integrationspass, och förberedelse inför nästa upplevelsepass. (V10, V11)
• En 8-timmars upplevelsesession med en terapeutisk dos av psilocybin (30mg/70 kg). (V12)
• Deltagaren kommer att tillbringa natten på den medicinska anläggningen, under överinseende av en forskningsmedlem.
• En 1-timmes session med terapeuterna, följande morgon (V13)
• Två integrations- och sammanfattningstillfällen. (V14, V15)

Möjligt obehag:

Det är möjligt att psilocybin och upplevelsen det inducerar kommer att orsaka visst känslomässigt eller fysiskt obehag. Utredarna kommer att ta upp alla möjliga obehag och lämpliga åtgärder för att begränsa dem i forskningssäkerhetsinstruktionerna.

Forskningssyfte:

Huvudsyftet med denna forskning är att använda standardiserade mätverktyg för att utforska säkerheten och effekten av psilocybinassisterad psykoterapi vid behandling av svåra OCD-symtom. Ett sekundärt syfte är att utforska möjliga variabler som ligger bakom förändringar i symtom.

Forskningsmål:

Huvudsyftet är att bedöma effekten av psilocybinassisterad psykoterapi vid behandling av svåra OCD-symtom. Denna bedömning kommer att baseras på att jämföra betyg av det huvudsakliga resultatmåttet (Y-BOCS), vid baslinjen (session 2) i mitten och i slutet av behandlingen (session 10 respektive 15). En poäng under 14 eller en minskning med 35 % av det totala poängen kommer att betraktas som remission (Lewin, Nadai, Park, Goodman, Murphy & Stroch, 2011).

Sekundära mål: bedöma säkerheten genom att samla in data om biverkningar och bedöma möjliga andliga variabler som ligger bakom förändringar i symtom via standardiserade frågeformulär och semikonstruerade intervjuer.

Säkerhet:

Det allmänna säkerhetsmålet är att bedöma förekomst och frekvens av biverkningar under behandlingen. Detta inkluderar självmordstankar och/eller självmordsbeteende och negativa fysiologiska eller psykologiska reaktioner. Säkerheten vid användning av psilocybin har tidigare bevisats i flera kliniska undersökningar.

Potentiella negativa effekter:

I allmänhet har psykedeliska droger låga nivåer av fysiologisk toxicitet, och tidigare forskning tyder inte på några tecken på toxicitet, organskador eller neurofysiologiska störningar. Möjliga fysiologiska effekter som upplevs under påverkan av psykedeliska substanser kan vara: yrsel, svaghet, tremor, parestesi, illamående, törst, dimsyn, vidgade pupiller och hyperreflexi. Dessa somatiska effekter är dynamiska och relativt små, även när den psykologiska effekten (sensoriska, perceptuella och kognitiva) är stark/intensiv. Den betydande risken förknippad med psilocybinintag är en subjektiv upplevelse av rädsla och ångest, panik, dysfori och/eller paranoia.

Nyligen genomförda kliniska studier rapporterar en hög säkerhetsnivå utan biverkningar. De höga säkerhetsnivåerna kan hänföras till flera kontrollparametrar som beskrivs nedan, och till efterlevnaden av säkerhetsriktlinjer vid klinisk psykoterapi med psykedelika. Användningen av psilocybin kräver ett betydande psykoterapeutiskt innehav av den subjektiva upplevelsen, som kommer att ge en säker och stödjande miljö under den psykedeliska upplevelsen. Säkerhetsriktlinjerna i klinisk psykoterapi med psykedelika beskriver den terapeutiska närvaron och processerna, såväl som den uppsättning och inställningar som behövs för att ge en stödjande emotionell och yttre miljö.

Säkerhetsåtgärder:

1. Kontrollera kvaliteten på psilocybin och säkerställa att det tillverkas under GMP-förhållanden.
2. Kontrollerar för lämplig och anpassad dosering.
3. Att kontrollera ett strikt protokoll för screening av kvalificerade deltagare till studien (för detaljer se avsnittet inklusions-uteslutningskriterier)
4. Rekrytering av professionella och erfarna psykoterapeuter med lämplig utbildning för klinisk psykoterapi med psykedelika. Proffs kommer att genomgå en unik utbildning för att arbeta med psykoterapiprotokollet skrivet för den aktuella forskningen.
5. Psykoterapeuter kommer att arbeta i par (en man och en kvinna), för att ge ett optimalt uppehållsutrymme för varje deltagare.
6. En närhet till ett medicinskt team för nödfall.
7. Tillhandahålla förberedande och integrationssessioner före och efter psilocybinsessionerna.
8. Förbereda och använda ett bekvämt och vänligt rum för den terapeutiska sessionen. Den fysiska miljön där behandlingen sker bör vara anpassad till deltagarens fysiska såväl som emotionella säkerhet. Detta innebär att skapa en mild miljö, som ger en trevlig och välkomnande atmosfär, och som kan framkalla en känsla av intimitet och anknytning. I motsats till miljön på ett sjukhus, stödjer och stärker ett utrymme som detta deltagarens känsla av trygghet och samhörighet, och hjälper honom/henne på så sätt att innehålla den intensiva psykedeliska upplevelsen.

9. Riktlinjer för psykoterapiprocess: dessa riktlinjer är baserade på det humanistiska perspektivet och berör den terapeutiska processens karaktäristika:

   • En stödjande, accepterande och icke-dömande närvaro av terapeuten.
   • Vikten av den terapeutiska alliansen och förtroendet mellan deltagare och terapeuter.
   • Ett icke-direktivt tillvägagångssätt, stödjande och mild närvaro som stannar kvar med deltagarens utvecklingsupplevelse.
   • Att se sinnet som flerdimensionellt, skapa utrymme för de olika dimensionerna av den interna upplevelsen: fysisk, emotionell och andlig.
10. Upprätthålla en väldokumenterad uppföljning av studien och deltagarnas status under studieperioden.
11. Övervakning av fysiologiskt mått (blodtryck, hjärtfrekvens och kroppstemperatur) under de psykedeliska sessionerna med psilocybin: före intag av drogen, en och en halv timme efter att ha tagit drogen och 8 timmar efter. Vid anomalier kommer fysiologiska åtgärder att övervakas oftare.
12. Konsultera och samarbeta med andra forskarlag med liknande forskningsintressen, vid NYU och Imperial College i London, Storbritannien.