A pszichoterápiával segített pszilocibin megvalósíthatóságának, biztonságosságának és hatékonyságának értékelése súlyos OCD kezelésére

A kutatás háttere és indoklása:

Az obszesszív-kényszeres rendellenesség (OCD) egy neuropszichiátriai rendellenesség, amelyet visszatérő szorongató gondolatok és jelentős szorongás jellemez, amelyet ismétlődő viselkedések vagy mentális rituálék kísérnek a szorongás ellenőrzésére vagy enyhítésére. Az OCD-ben szenvedő egyének életminősége gyakran romlik, funkcionális károsodást szenvednek, és jelentős gondozói terhet, valamint személyes és társadalmi gazdasági költségeket okoznak. Az OCD életprevalenciája 1,9-2,5% között mozog. a betegek gyakran nem reagálnak a felajánlott gyógyszeres vagy pszichológiai kezelésre, sőt extrém esetekben idegsebészeti beavatkozásokon is áteshetnek.

Számos lehetséges fiziológiai mechanizmus vezethet az OCD kialakulásához, amelyek számos lehetséges hatékony kezelési lehetőséget jelezhetnek. Napjainkban konszenzus alakult ki abban, hogy a dopaminerg és szerotonerg utak központi szerepet játszanak a rendellenesség kialakulásában, melynek fő eredete a bazális ganglionok. Az OCD-ben érintett további agyterületek az orbitofrontális kéreg és az elülső cinguláris kéreg, amelyek a bazális ganglionokhoz kapcsolódnak, és részt vesznek a figyelem és a tudatosság szabályozásában. Az e területek és más szubkortikális területek közötti abnormális aktivitás magyarázatot adhat arra, hogy az általában tudattalan információfeldolgozás miért válik tudatossá, és miért igényel további erőforrásokat a szabályozásához. Azt is feltételezték, hogy az OCD-ben tapasztalt averzív érzelmi aktivitás (szorongás, félelem, undor) az amygdala hiperaktivitásához kapcsolódik. A kényszeres viselkedés által kiváltott pillanatnyi megkönnyebbülés pozitív visszacsatolást képez, amely állandósítja a rendellenességet.

Az OCD kezelésének arany standardja ma a szelektív szerotonin újrafelvétel-gátlók (SSRI) és a kognitív viselkedésterápia (CBT) kombinációja. A legtöbb beteg legalább némi tüneti enyhülést tapasztal ezekkel a beavatkozásokkal; azonban a tünetek visszaesése a betegek 40-60%-ánál fordul elő, és a betegek körülbelül 25%-a nem reagál a kezelésre. Más meglévő kezelések (akár gyógyszeres, akár idegsebészeti) nagyobb kockázatot jelentenek a súlyos mellékhatások kialakulására. Fontos megjegyezni, hogy még azoknál a betegeknél is, akik reagálnak a kezelésre, továbbra is jelentős maradvány, károsító tünetek jelentkeznek. Úgy tűnik tehát, hogy valódi és azonnali szükség van olyan új alternatív lehetőségek feltárására az OCD kezelésére, amelyek széles körben és folyamatosan előnyösek a betegek számára, alacsonyabb kockázattal és kevesebb mellékhatással.

A mentális egészség kezelésének új és ígéretes lehetősége a pszichedelikus anyagok alkalmazása, amelyek kölcsönhatásba lépnek a szerotonerg utakkal, és erőteljes szubjektív élményt indukálnak, és potenciálisan pszichológiai átalakulásban részesülnek. A pszilocibin különösen a súlyos mentális betegségek kezelésének ígéretes alternatívájaként kapott figyelmet a kutatásban. A pszilocibin egy prodrug, amelyet a szervezet gyorsan pszilocinná (4-OH-dimetil-triptamin), az 5-HT2A receptor részleges agonistává alakít. Mind a pszilocibin, mind a pszilocin, amelyek pszichoaktív tulajdonságokkal rendelkeznek, természetesen előfordulnak a Psilocybe gombákban, és szerkezetileg hasonlóak a szerotonin endogén neurotranszmitterhez.

Közvetlen 5-HT2A agonistaként a pszilocibin egyedülálló terápiás potenciállal rendelkezik az OCD egyéb farmakológiai kezeléseivel, például az SSRI-kkel összehasonlítva. Az állatkísérletek fokozott kognitív rugalmasságot, asszociatív tanulást, agykérgi plaszticitást és antidepresszív hatásokat mutattak ki az 5-HT2A aktivációra adott válaszként.

A pszilocibinnel végzett első jelenlegi klinikai kutatás a pszilocibin biztonságosságát és hatékonyságát vizsgálta a végső előrehaladott stádiumú rákban szenvedő betegek pszichés distresszének kezelésében. A kettős vak, placebo-kontrollos kutatást a Los Angeles-i Orvosbiológiai Kutatóintézetben, a Harbor-UCLA Medical Centerben (Torrance, Kalifornia) végezték. A kutatók arra a következtetésre jutottak, hogy a pszilocibin biztonságos és jól tolerálható 0,2 mg/kg dózisban.

A kutatást követően két különböző kutatócsoport, a Johns Hopkins Egyetemen és a New York-i Egyetemen kapott FDA jóváhagyást, hogy nagyobb dózisú pszilocibint adjanak be hasonló klinikai populációban. Ezek a nyomvonalak ígéretes eredményeket mutattak a biztonság, a pszichés szorongás csökkentése, valamint a szorongás és a depresszió jelentős javulása terén.

Griffiths és munkatársai kutatásukban a pszilocibin szorongás- és depressziócsökkentési hatékonyságát vizsgálták 51 olyan betegnél, akik terminális végstádiumú rákban szenvedtek, és szorongásos és depressziós tüneteket tapasztaltak. Ez a randomizált, kettős-vak, keresztezett vizsgálat egy nagyon alacsony (placeboszerű) dózis (1 vagy 3 mg/70 kg) és egy nagy dózisú (22 vagy 30 mg/70 kg) pszilocibin hatását vizsgálta. A pszilocibin beadásának tulajdonítható súlyos nemkívánatos események nem fordultak elő. A szisztolés és/vagy diasztolés vérnyomás átmeneti, mérsékelt emelkedése volt megfigyelhető a pszilocibin után (a nagy dózisú kezelésben résztvevők 34%-ánál, az alacsony dózisú kezelésben résztvevők 17%-ánál), ezen epizódok egyike sem felelt meg az orvosi beavatkozás kritériumainak. Hányinger vagy hányás a nagy dózisú kezelésben résztvevők 15%-ánál fordult elő. Fizikai kényelmetlenség (bármilyen típusú) a résztvevők 21%-ánál fordult elő a nagy dózisú kezelésnél és 8%-ánál az alacsony dózisú kezelésnél. Pszichológiai diszkomfort (bármilyen típusú) a résztvevők 32%-ánál fordult elő a nagy dózisú kezelésben és 12%-ában az alacsony dózisú kezelésben. Szorongásos epizód a nagy dózisú kezelésben részt vevők 26%-ánál, az alacsony dózisú kezelésnél pedig 15%-nál fordult elő. Az egyik résztvevőnél átmeneti paranoiás gondolatok jelentkeztek (a nagy dózisú kezelések 2%-a). Nem volt hallucinogén perzisztens észlelési zavar (HPPD) vagy elhúzódó pszichózis esete. A két adagolási sorrend csoportban a klinikai válasz általános aránya 6 hónapos korban 78%, illetve 83% volt a depresszió és a szorongás esetében, és a tünetek enyhülésének általános aránya 6 hónap után az összes résztvevőnél 65%, illetve 57% volt. .

Ross és munkatársai kettős vak, placebo-kontrollos, keresztezett vizsgálatot végeztek 29, rákkal összefüggő szorongásos és depressziós beteg részvételével, akiket véletlenszerűen besoroltak, és egyszeri dózisú pszilocibin (0,3 mg/kg) vagy niacin (aktív placebo) kezelésben részesültek. , mind a pszichoterápiával együtt (gyógyszer beadása előtt és után). A leggyakoribb mellékhatások a vérnyomás és a pulzusszám nem klinikailag jelentős emelkedése (76%), fejfájás/migrén (28%), hányinger (14%), átmeneti szorongás (17%) és átmeneti pszichotikus-szerű tünetek voltak. 7%). A pszilocibinnek tulajdonítható egészségügyi és pszichiátriai káros hatások mind ismertek, átmenetiek és tolerálhatók voltak. Nem fordult elő elhúzódó pszichózis vagy HPPD, és egyetlen résztvevő sem igényelt pszichiátriai kórházi kezelést. A pszilocibin azonnali, jelentős és tartós javulást eredményezett a szorongásban és a depresszióban, ez a hatás 6,5 hónapos követés után is fennmaradt.

Ezek és mások a kezelés biztonságosságát és nagy hatékonyságát mutatták a szorongásos és depressziós tünetek csökkentésében, tartós hatással 6 hónapos követés után. Ezek az eredmények a pszilocibin hatásmechanizmusának elméleti megértésével és az OCD neuropszichológiai patológiájának megértésével együtt ösztönzik a pszilocibin, mint e rendellenesség új, jelentős kezelési lehetőségének vizsgálatát. A pszilocibin OCD-s betegekre gyakorolt ​​jótékony hatásainak kutatása gyerekcipőben jár, de az előzetes eredmények azt mutatják, hogy a betegség kezelésében potenciálisan hatékony lehet.

Matsushima és munkatársai egérmodellt használtak az OCD-re, és azt találták, hogy a pszilocibin (szintaktikai és gomba formában egyaránt) jelentősen gátolja a kényszeres viselkedést (márványtemetés), anélkül, hogy befolyásolta volna a mozgási aktivitást. Ezenkívül számos esetjelentés kimutatta a pszilocibin jótékony hatását az OCD-ben szenvedő emberekre. Például Leonard és Rapoport (1987), valamint Moreno és Delgado (1997) arról számolt be, hogy az OCD-s kábítószer-fogyasztók körében a kokain hatása alatt a tünetek súlyosbodtak, de a tünetek a pszilocibin használatát követően órákig/napokig enyhültek. Wilcox (2014) leírt egy esetet, amikor egy OCD-s beteg, aki háromhetente egyszer öngyógyította pszilocibint, a csökkent szorongás, rögeszmés gondolatok és kényszeres viselkedés megmaradt hatását tapasztalta. Egy másik esetbeszámoló szerint egy test diszmorf rendellenességben szenvedő beteg (napi körülbelül 4 órát tölt azzal, hogy megvizsgálja magát a tükörben), a szorongás jelentős csökkenése és a test észlelésének jelentős változása tapasztalható a pszilocibin többszöri adagolása után.

Moreno et al. 2006-ban egy félig nyílt vizsgálatot végeztek, amelyben a pszilocibin hatását vizsgálták kilenc, enyhe vagy súlyos OCD-ben szenvedő résztvevőn, akiknél legalább egy „kezelési sikertelenség” volt, amelyet a megfelelő kezelés utáni szignifikáns javulás hiányaként határoztak meg. A dózisok 25 (nagyon alacsony dózisú [VLD]), 100 (alacsony dózisú [LD]), 200 (közepes dózisú [MD]) és 300 (nagy dózisú [HD]) µg/kg volt. Az LD-t, az MD-t és a HD-t ebben a sorrendben rendelték hozzá, és a VLD-t véletlenszerűen és kettős vak módon, az első adag (LD) után bármikor beiktatták. Az egyes adagok beadását követő 24 órában végzett mérések során minden résztvevő szignifikáns enyhülést tapasztalt a tünetekben (a Yale-Brown Obsessive-Compulsive Skála [YBOCS] által mért 23%-100%-ban) legalább az egyik ülésen. Az alanyok közül ketten arról számoltak be, hogy tüneti javulása a következő hét nagy részében kitartott a tesztelést követően. Egy alany hosszú távú remissziót ért el a 4 tesztsorozat végén, a 6 hónapos követés során mérve. Nem volt azonban egyértelmű dózis-válasz összefüggés az YBOCS pontszám változásával, és nem volt összefüggés az YBOCS pontszám csökkenése és a pszichedelikus élmény észlelt intenzitása között.

Ezek az előzetes eredmények hangsúlyozzák, hogy további kutatásokra van szükség a pszilocibin OCD kezelésében való hatékonyságának vizsgálatára. Ráadásul az eddigi egyetlen klinikai vizsgálat nem tartalmazta a pszilocibin hatása alatt álló betegek pszichoterápiáját. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a pszilocibin beadása előtti előzetes terápiás kapcsolat növeli a "csúcsélmény" valószínűségét az ülések során. Ezenkívül két újabb tanulmány hangsúlyozta a pszichoterápia fontosságát a pszilocibin kezelés alatt és előtt, érintve a „szándékot”, és egy korai és erős terápiás kapcsolatot alakított ki. Utalnak a „pszichedelikus utófényre” is, egy pszichedelikus kezelés után napokig, sőt hetekig tartó hatásra, amely során egyedülálló ablak nyílik az értelmes transzformatív pszichoterápiás beavatkozásra, valószínűleg a pszichedelikus kezelést követő megnövekedett pszichológiai plaszticitás miatt. tapasztalat.

A jelenlegi vizsgálatnak két fő célja van: 1. A pszilocibin biztonságosságának és hatékonyságának meghatározása OCD-ben szenvedő betegeknél. 2. Ismertesse meg azokat a pszichológiai mechanizmusokat, amelyek hozzájárulnak a pszilocibin OCD-tünetekre gyakorolt ​​jótékony hatásához.

Kutatási terv:

A jelenlegi kutatás célja, hogy megvizsgálja a pszichoterápiával segített pszilocibin megvalósíthatóságát, biztonságosságát és hatékonyságát súlyos OCD kezelésében. A protokoll 15 terápiás ülést tartalmaz, ebből 12 egyórás, három pedig nyolc órás tapasztalati ülés (4., 8., 12. ülés) pszilocibin hatására. Az első tapasztalati foglalkozáson a résztvevők 10mg/70kg biztonsági adagot kapnak. A második és harmadik ülésen a résztvevők 30mg/70kg terápiás adagot kapnak. Három előkészítő foglalkozásra kerül sor az első tapasztalati foglalkozás előtt, és három integrációs foglalkozásra minden tapasztalati foglalkozás után.

A kutatásban 15 résztvevő vesz részt, és a következő szakaszokból áll:

Kiválasztási fázis:

A kutatócsoport telefonos interjúkon keresztül szűri a résztvevőket. A felvételi kritériumoknak megfelelő résztvevőket felkérik, hogy megkapják és aláírják a beleegyezési űrlapot. A kutatótag demográfiai és egészségi állapotadatokat gyűjt, és a vizsgálati protokoll szerint regisztrálja a résztvevőket.

Előkészítő és végső regisztrációs szakasz:

Ismeretes, hogy az SSRI-k ellentétes hatással vannak a pszilocibinre; ezért a pszilocibin teljes hatásának biztosításához el kell kerülni a gyógyszerkölcsönhatásokat, és meg kell szakítani a korábbi kezelést. 4 héten belül a résztvevők pszichiátriai felügyelet mellett gyógyszerelvonáson mennek keresztül. A 4 hetes időszak alatt minden résztvevőnek (szükség szerint) 2-4 ülése lesz a kutató pszichiáterrel, hogy felügyelje klinikai állapotát. A 4 hét végén pszichiátriai értékelésre kerül sor annak megállapítására, hogy készen áll-e a pszilocibin-kezelés megkezdésére.

Kiindulási értékelés és előkészítő terápiás szakasz:

A regisztrációtól számított 5-6 héten belül a résztvevők három előkészítő pszichoterápiás foglalkozáson vesznek részt, pár terapeuta kezelésével. Az első pszichoterápiás ülésük előtt a résztvevők kitöltik a kutatási kérdőívek első kiinduló értékelését.

Kezelési fázis:

A kezelési szakasz három tapasztalati ülést foglal magában pszilocibinnel (4., 8., 12. ülés), és három integrációs ülést minden tapasztalati ülés után. Ebben a fázisban a résztvevők három értékelést töltenek ki kutatási kérdőívek segítségével (2., 10., 15. munkamenet).

A kezelés vége és a követési szakasz:

Az elsődleges eredményértékelésre az utolsó terápiás ülés végén (15. sz.) kerül sor. A további értékelésekre három hónapos és hat hónapos/egy éves nyomon követés után kerül sor.

A kutatás menete A résztvevők beleegyező nyilatkozatot írnak alá, mielőtt részt vesznek a kutatási kezelésben.

A kezelés 15 terápiás alkalomból áll:

• Három előzetes ülés a terapeutákkal való terápiás szövetség kialakítására és a résztvevő felkészítésére az első tapasztalati foglalkozásra.
• 8 órás tapasztalati foglalkozás biztonsági adag pszilocibinnel (10mg/70 kg). (V4)
• A résztvevő az éjszakát az egészségügyi intézményben tölti, egy kutató felügyelete mellett.
• 1 órás foglalkozás a terapeutákkal, másnap reggel (V5)
• Két integrációs foglalkozás, és felkészülés a következő tapasztalati foglalkozásra. (V6, V7)
• 8 órás tapasztalati foglalkozás terápiás dózisú pszilocibinnel (30mg/70 kg). (V8)
• A résztvevő az éjszakát az egészségügyi intézményben tölti, egy kutató felügyelete mellett.
• 1 órás foglalkozás a terapeutákkal, másnap reggel (V9)
• Két integrációs foglalkozás, és felkészülés a következő tapasztalati foglalkozásra. (V10, V11)
• 8 órás tapasztalati foglalkozás terápiás dózisú pszilocibinnel (30mg/70 kg). (V12)
• A résztvevő az éjszakát az egészségügyi intézményben tölti, egy kutató felügyelete mellett.
• 1 órás foglalkozás a terapeutákkal, másnap reggel (V13)
• Két integrációs és összefoglaló foglalkozás. (V14, V15)

Lehetséges kényelmetlenség:

Lehetséges, hogy a pszilocibin és az általa kiváltott élmény némi érzelmi vagy fizikai kényelmetlenséget okoz. A kutatók minden lehetséges kellemetlenséggel és megfelelő intézkedéssel foglalkoznak a kutatás biztonsági utasításaiban.

Kutatási cél:

A kutatás fő célja, hogy szabványosított mérőeszközöket használjon a pszilocibin-asszisztált pszichoterápia biztonságosságának és hatékonyságának feltárására a súlyos OCD tünetek kezelésében. Másodlagos cél a tünetek változásának hátterében álló lehetséges változók feltárása.

Kutatási célok:

A fő cél a pszilocibin-asszisztált pszichoterápia hatékonyságának felmérése a súlyos OCD tünetek kezelésében. Ez az értékelés a fő kimeneti mérőszám (Y-BOCS) értékeléseinek összehasonlításán fog alapulni, a kiinduláskor (2. alkalom) a kezelés közepén és végén (10., 15. ülés). A 14 alatti pontszám vagy az összpontszám 35%-os csökkenése remissziónak minősül (Lewin, Nadai, Park, Goodman, Murphy és Stroch, 2011).

Másodlagos célok: a biztonságosság értékelése a mellékhatásokra vonatkozó adatok gyűjtésével, valamint a tünetek változásának hátterében álló lehetséges lelki változók felmérése szabványos kérdőívek és félig konstruált interjúk segítségével.

Biztonság:

Az általános biztonsági cél a nemkívánatos események előfordulásának és gyakoriságának felmérése a kezelés során. Ez magában foglalja az öngyilkossági gondolatokat és/vagy viselkedést, valamint a káros fiziológiai vagy pszichológiai reakciókat. A pszilocibin használatának biztonságosságát korábban több klinikai kutatás is bizonyította.

Lehetséges káros hatások:

Általában a pszichedelikus gyógyszerek alacsony szintű fiziológiai toxicitást mutatnak, és a korábbi kutatások nem utalnak toxicitásra, szervkárosodásra vagy neurofiziológiai rendellenességekre. A pszichedelikus anyagok hatása alatt tapasztalható lehetséges élettani hatások a következők lehetnek: szédülés, gyengeség, remegés, paresztézia, hányinger, szomjúság, homályos látás, kitágult pupilla és hiperreflexia. Ezek a szomatikus hatások dinamikusak és viszonylag csekélyek, még akkor is, ha a pszichológiai hatás (érzéki, észlelési és kognitív) erős/intenzív. A pszilocibin bevitelével kapcsolatos jelentős kockázat a félelem és szorongás, pánik, diszfória és/vagy paranoia szubjektív tapasztalata.

A legújabb klinikai vizsgálatok magas biztonsági szintről számolnak be, káros hatások nélkül. A magas biztonsági szintek több alább leírt kontrollparaméternek, valamint a pszichedelikus gyógyszerekkel végzett klinikai pszichoterápia biztonsági irányelveinek betartásának tulajdoníthatók. A pszilocibin használata a szubjektív élmény jelentős pszichoterápiás megőrzését igényli, amely biztonságos és támogató környezetet biztosít a pszichedelikus élmény során. A pszichedelikumokkal végzett klinikai pszichoterápia biztonsági irányelvei leírják a terápiás jelenlétet és folyamatokat, valamint a támogató érzelmi és külső környezet biztosításához szükséges készletet és beállításokat.

Biztonsági intézkedések:

1. A pszilocibin minőségének ellenőrzése és annak biztosítása, hogy GMP-körülmények között gyártsák.
2. A megfelelő és beállított adagolás szabályozása.
3. Szigorú protokoll ellenőrzése a vizsgálatban részt vevő jogosult résztvevők szűrésére (a részletekért lásd a felvételi-kizárási kritériumok szakaszt)
4. Szakképzett és tapasztalt pszichoterapeuták toborzása, megfelelő képzettséggel a pszichedelikumokkal végzett klinikai pszichoterápiához. A szakemberek egyedülálló képzésen vesznek részt, hogy a jelenlegi kutatáshoz írt pszichoterápiás protokollal dolgozhassanak.
5. A pszichoterapeuták párban dolgoznak (egy férfi és egy nő), hogy optimális tartási helyet biztosítsanak minden résztvevő számára.
6. Egy orvosi csapat közelsége vészhelyzet esetére.
7. Felkészítő és integrációs foglalkozások biztosítása a pszilocibin foglalkozások előtt és után.
8. Kényelmes és barátságos helyiség előkészítése és használata a terápiás foglalkozáshoz. A fizikai környezetnek, amelyben a kezelés történik, meg kell felelnie a résztvevő fizikai és érzelmi biztonságának. Ez azt jelenti, hogy olyan engedékeny környezetet kell teremteni, amely kellemes és barátságos légkört biztosít, és az intimitás és a kapcsolat érzését válthatja ki. Ellentétben a kórházi környezettel, egy ilyen tér támogatja és erősíti a résztvevő biztonságérzetét, összetartozását, segítve ezzel az intenzív pszichedelikus élmény megfékezését.

9. Irányelvek a pszichoterápiás folyamathoz: ezek az irányelvek humanisztikus perspektíván alapulnak, és a terápiás folyamat jellemzőit érintik:

   • A terapeuta támogató, elfogadó és nem ítélkező jelenléte.
   • A résztvevő és a terapeuta közötti terápiás szövetség és bizalom fontossága.
   • Nem irányító megközelítés, támogató és gyengéd jelenlét, amely a résztvevő kibontakozó élményében marad.
   • Az elmét többdimenziósnak tekinteni, teret adva a belső élmény különböző dimenzióinak: fizikai, érzelmi és spirituális.
10. A vizsgálat és a résztvevők állapotának jól dokumentált nyomon követése a vizsgálati időszak alatt.
11. Fiziológiai mérések (vérnyomás, pulzusszám és testhőmérséklet) monitorozása a pszichedelikus kezelések során pszilocibinnel: a gyógyszer bevétele előtt, másfél órával a gyógyszer bevétele után és 8 órával azután. Anomáliák esetén az élettani intézkedéseket gyakrabban kell ellenőrizni.
12. Konzultáció és együttműködés más, hasonló kutatási érdeklődésű kutatócsoportokkal a NYU-ban és az Imperial College-ban Londonban, Egyesült Királyságban.