Evaluatie van de haalbaarheid, veiligheid en werkzaamheid van door psychotherapie ondersteunde psilocybine voor de behandeling van ernstige OCS

Achtergrond en onderzoeksgrondslag:

Obsessief-compulsieve stoornis (OCS) is een neuropsychiatrische stoornis die wordt gekenmerkt door terugkerende verontrustende gedachten en substantiële angst, vergezeld van repetitief gedrag of mentale rituelen die worden uitgevoerd om deze angst te beheersen of te verlichten. Personen met ocs hebben vaak een verminderde kwaliteit van leven, functionele beperkingen en veroorzaken aanzienlijke lasten voor de verzorger en persoonlijke en maatschappelijke economische kosten. De levenslange prevalentie van OCS varieert tussen 1,9% en 2,5%, patiënten reageren vaak niet op de aangeboden farmacologische of psychologische behandeling en kunnen in extreme gevallen zelfs neurochirurgische ingrepen ondergaan.

Er zijn verschillende mogelijke fysiologische mechanismen die leiden tot de ontwikkeling van OCS, die kunnen wijzen op verschillende mogelijke effectieve behandelingsopties. Tegenwoordig is er een consensus dat de dopaminerge en serotonerge routes centraal staan ​​in de ontwikkeling van de aandoening met de basale ganglia als het belangrijkste gebied van zijn oorsprong. Andere hersengebieden die betrokken zijn bij OCS zijn de orbitofrontale cortex en de anterieure cingulate cortex die verbonden zijn met de basale ganglia en betrokken zijn bij het reguleren van aandacht en bewustzijn. Abnormale activiteit tussen deze gebieden en andere subcorticale gebieden zou kunnen verklaren waarom normaal gesproken onbewuste informatieverwerking bewustzijn wordt en extra middelen nodig heeft voor de regulering ervan. Er is ook gesuggereerd dat de aversieve emotionele activiteit (angst, angst, walging) die wordt ervaren bij OCS verband houdt met hyperactiviteit in de amygdala. De tijdelijke opluchting die door het dwangmatige gedrag wordt veroorzaakt, vormt een positieve feedback die de stoornis in stand houdt.

De gouden standaard van zorg voor OCS is tegenwoordig een combinatie van selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) en cognitieve gedragstherapie (CBT). De meeste patiënten zullen met deze interventies op zijn minst enige verlichting van de symptomen ervaren; terugval van symptomen komt echter voor bij 40% -60% van de patiënten en ongeveer 25% van de patiënten reageert niet op de behandeling . Andere bestaande behandelingen (farmacologisch of neurochirurgisch) hebben een hoger risico op ernstige bijwerkingen. Het is belangrijk op te merken dat zelfs voor die patiënten die op de behandeling reageren, er nog steeds significante resterende, beperkende symptomen zijn. Het lijkt er dus op dat er een reële en onmiddellijke behoefte is aan het verkennen van nieuwe alternatieve opties voor de behandeling van OCS die patiënten op grote schaal en continu ten goede kunnen komen, met een lager risico en minder bijwerkingen.

Een nieuw en veelbelovend vooruitzicht op de behandeling van geestelijke gezondheid is het gebruik van psychedelische substanties, die interageren met de serotonerge routes en een krachtige subjectieve ervaring opwekken met het potentieel voor psychologische transformatie. Met name psilocybine heeft in onderzoek aandacht gekregen als een veelbelovend alternatief voor de behandeling van ernstige psychische aandoeningen. Psilocybine is een prodrug die snel door het lichaam wordt omgezet in psilocine (4-OH-dimethyltryptamine), een partiële agonist van de 5-HT2A-receptor. Zowel psilocybine als psilocine, die psychoactieve eigenschappen hebben, komen van nature voor in Psilocybe-paddenstoelen en zijn structureel vergelijkbaar met de endogene neurotransmitter serotonine.

Als directe 5-HT2A-agonist heeft psilocybine een uniek therapeutisch potentieel in vergelijking met andere farmacologische behandelingen voor OCS, zoals SSRI's. Dierstudies hebben verhoogde cognitieve flexibiliteit, associatief leren, corticale plasticiteit en antidepressieve effecten aangetoond als reactie op 5-HT2A-activering.

Het eerste lopende klinische onderzoek met psilocybine onderzocht de veiligheid en werkzaamheid van psilocybine bij de behandeling van psychische problemen bij patiënten met terminale kanker in een gevorderd stadium. Het dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek werd uitgevoerd in het Los Angeles Biomedical Research Institute, Harbor-UCLA Medical Center (Torrance, Californië). Onderzoekers concludeerden dat psilocybine veilig is en goed wordt verdragen bij een dosis van 0,2 mg/kg.

Na dit onderzoek hebben twee verschillende onderzoeksgroepen, aan de Johns Hopkins University en aan de New York University, goedkeuring van de FDA gekregen om een ​​hogere dosis psilocybine toe te dienen aan een vergelijkbare klinische populatie. Deze paden hebben veelbelovende resultaten opgeleverd voor veiligheid, vermindering van psychische klachten en significante verbetering van angst en depressie.

In hun onderzoek onderzochten Griffiths en collega's de werkzaamheid van psilocybine bij het verminderen van angst en depressie bij 51 patiënten die leden aan terminale kanker in het eindstadium en symptomen van angst en depressie ervoeren. Deze gerandomiseerde, dubbelblinde, cross-over studie onderzocht de effecten van een zeer lage (placebo-achtige) dosis (1 of 3 mg/70 kg) vs. een hoge dosis (22 of 30 mg/70 kg) psilocybine. Er deden zich geen ernstige bijwerkingen voor die werden toegeschreven aan de toediening van psilocybine. Er waren voorbijgaande matige verhogingen van de systolische en/of diastolische bloeddruk na psilocybine (bij 34% van de deelnemers aan de sessie met hoge dosis en 17% van de deelnemers aan de sessie met lage dosis), geen van deze episodes voldeed aan de criteria voor medische interventie. Misselijkheid of braken kwam voor bij 15% van de deelnemers aan de hooggedoseerde sessie. Een episode van lichamelijk ongemak (elk type) deed zich voor bij 21% van de deelnemers aan de sessie met hoge dosis en 8% aan de sessie met lage dosis. Psychisch ongemak (elk type) deed zich voor bij 32% van de deelnemers aan de sessie met hoge dosis en 12% aan de sessie met lage dosis. Een episode van angst deed zich voor bij 26% van de deelnemers aan de sessie met hoge dosis en 15% aan de sessie met lage dosis. Eén deelnemer had een voorbijgaande episode van paranoïde gedachten (2% van de hooggedoseerde sessies). Er waren geen gevallen van hallucinogene persisterende perceptiestoornis (HPPD) of langdurige psychose. Over de twee dosisvolgordegroepen was het totale percentage van klinische respons na 6 maanden respectievelijk 78% en 83% voor depressie en angst, en het totale percentage van symptoomremissie na 6 maanden voor alle deelnemers was respectievelijk 65% en 57% .

Ross en collega's voerden een dubbelblinde, placebogecontroleerde, cross-over studie uit met 29 patiënten met aan kanker gerelateerde angst en depressie die willekeurig werden toegewezen en behandeld met een enkelvoudige dosis psilocybine (0,3 mg/kg) of niacine (actieve placebo) , zowel in combinatie met psychotherapie (voor als na toediening van medicijnen). De meest voorkomende bijwerkingen waren niet-klinisch significante verhogingen van bloeddruk en hartslag (76%), hoofdpijn/migraine (28%), misselijkheid (14%), voorbijgaande angst (17%) en voorbijgaande psychotisch-achtige symptomen ( 7%). De medische en psychiatrische bijwerkingen die aan psilocybine kunnen worden toegeschreven, zijn allemaal bekend, waren van voorbijgaande aard en waren aanvaardbaar. Er waren geen gevallen van langdurige psychose of HPPD en geen van de deelnemers had psychiatrische ziekenhuisopname nodig. Psilocybine veroorzaakte onmiddellijke, substantiële en aanhoudende verbeteringen in angst en depressie, dit effect hield aan na 6,5 ​​maanden follow-up.

Deze onderzoeken en andere hebben de veiligheid van de behandeling en een hoge werkzaamheid aangetoond bij het verminderen van angst- en depressiesymptomen met aanhoudend effect na 6 maanden follow-up. Deze bevindingen, samen met het theoretische begrip van het werkingsmechanisme van psilocybine en met het begrip van de neuropsychologische pathologie van OCS, stimuleren het onderzoek naar het potentieel van psilocybine als een nieuwe significante behandeling voor deze aandoening. Onderzoek naar gunstige effecten van psilocybine voor patiënten met ocs staat nog in de kinderschoenen, maar voorlopige bevindingen tonen potentiële werkzaamheid bij de behandeling van de aandoening.

Matsushima en collega's gebruikten een muizenmodel voor OCS en ontdekten dat psilocybine (zowel syntactisch als in paddestoelvorm) dwangmatig gedrag (marmeren begraven) aanzienlijk remde zonder de bewegingsactiviteit te beïnvloeden. Bovendien toonden verschillende casusrapporten gunstige effecten van psilocybine voor mensen met OCS. Leonard en Rapoport (1987) en Moreno en Delgado (1997) meldden bijvoorbeeld dat onder drugsgebruikers met ocs er een verergering van de symptomen was onder invloed van cocaïne, maar een vermindering van de symptomen gedurende uren/dagen na het gebruik van psilocybine. Wilcox (2014) beschreef een casus waarin een patiënt met ocs die zelfmedicatie kreeg met psilocybine, eens in de drie weken, een behouden effect ervoer van verminderde angst, obsessieve gedachten en dwangmatig gedrag. In een ander casusrapport heeft een patiënt die lijdt aan een lichaamsdysmorfe stoornis (ongeveer 4 uur per dag zichzelf in de spiegel bekijken) een significante vermindering van angst ervaren en een opmerkelijke verandering in lichaamsperceptie na meervoudige dosering van psilocybine.

Moreno et al. 2006 voerde een semi-open-label onderzoek uit waarin het effect van psilocybine werd onderzocht op negen deelnemers met milde tot ernstige OCS, waarbij ten minste één "behandelingsfalen" was gedefinieerd als een gebrek aan significante verbetering na een adequate behandeling. Doses waren 25 (zeer lage dosis [VLD]), 100 (lage dosis [LD]), 200 (gemiddelde dosis [MD]) en 300 (hoge dosis [HD]) µg/kg. LD, MD en HD werden in die volgorde toegewezen en VLD werd op elk moment na de eerste dosis (LD) willekeurig en dubbelblind ingebracht. Bij metingen gedurende de 24 uur na elke dosis hebben alle deelnemers een significante verlichting van de symptomen ervaren (23%-100% zoals gemeten door de Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale [YBOCS]) in ten minste één van de sessies. Twee van de proefpersonen meldden dat hun symptomatische verbetering het grootste deel van de volgende week na het testen aanhield. Eén proefpersoon bereikte langdurige remissie aan het einde van de 4 testsessies, gemeten na 6 maanden follow-up. Er was echter geen duidelijke dosis-responsrelatie met de verandering in de YBOCS-score en er was geen correlatie tussen de verlaging van de YBOCS-score en de waargenomen intensiteit van de psychedelische ervaring.

Deze voorlopige bevindingen benadrukken de noodzaak van verder onderzoek om de werkzaamheid van psilocybine bij de behandeling van OCS te onderzoeken. Bovendien omvatte de enige klinische proef tot nu toe geen psychotherapie voor patiënten onder invloed van psilocybine. Eerdere studies hebben aangetoond dat een voorlopige therapeutische relatie voorafgaand aan de toediening van psilocybine de kans op een "piekervaring" tijdens sessies vergroot. Bovendien hebben twee recentere onderzoeken het belang van psychotherapie tijdens en vóór psilocybinesessies benadrukt, door 'intentie' aan te raken en een vroege en sterke therapeutische relatie te formuleren. Er is ook een verwijzing naar de "psychedelische afterglow", een effect dat dagen en zelfs weken aanhoudt na een psychedelische sessie, waarin er een uniek venster is voor een zinvolle transformerende psychotherapeutische interventie, hoogstwaarschijnlijk als gevolg van de toegenomen psychologische plasticiteit na een psychedelische behandeling. ervaring.

De huidige studie heeft twee hoofddoelen: 1. Vaststellen van de veiligheid en werkzaamheid van psilocybine voor patiënten met OCS. 2. Verhelder de psychologische mechanismen die bijdragen aan het gunstige effect van psilocybine op ocs-symptomen.

Onderzoeksplan:

Het huidige onderzoek heeft tot doel de haalbaarheid, veiligheid en werkzaamheid van door psychotherapie ondersteunde psilocybine voor de behandeling van ernstige OCS te onderzoeken. Het protocol omvat 15 therapeutische sessies, waarvan 12 sessies van een uur en drie ervaringsgerichte sessies van acht uur (sessie 4,8,12) onder invloed van psilocybine. In de eerste ervaringssessie krijgen de deelnemers een veiligheidsdosis van 10mg/70kg. In de tweede en derde sessie krijgen de deelnemers een therapeutische dosis van 30 mg/70 kg. Voorafgaand aan de eerste ervaringssessie vinden drie voorbereidende sessies plaats en na elke ervaringssessie drie integratiesessies.

Het onderzoek omvat 15 deelnemers en omvat de volgende fasen:

Selectiefase:

Het onderzoeksteam zal de deelnemers screenen via telefonische interviews. Deelnemers die aan de inclusiecriteria voldoen, worden uitgenodigd om toestemmingsformulieren te ontvangen en te ondertekenen. Onderzoekslid verzamelt demografische gegevens en gezondheidsstatusgegevens en registreert de deelnemers volgens het studieprotocol.

Voorbereidende en definitieve registratiefase:

Het is bekend dat SSRI's een averechts effect hebben op psilocybine; daarom is het, om een ​​volledig effect van psilocybine mogelijk te maken, noodzakelijk om geneesmiddelinteractie te vermijden en eerdere behandelingen te staken. In een periode van 4 weken ondergaan de deelnemers onder psychiatrisch toezicht een afbouw van de medicatie. Gedurende de periode van 4 weken heeft elke deelnemer 2-4 sessies (indien nodig) met de onderzoekspsychiater om toezicht te houden op hun klinische toestand. Na 4 weken vindt er een psychiatrische evaluatie plaats om te bepalen of u klaar bent om met de psilocybinebehandeling te beginnen.

Baseline-evaluatie en fase van voorbereidende therapeutische sessies:

Gedurende de 5-6 weken na aanmelding krijgen de deelnemers drie voorbereidende psychotherapiesessies met een aantal therapeuten die aan hun behandeling zijn toegewezen. Voorafgaand aan hun eerste psychotherapiesessie zullen de deelnemers de eerste basislijnbeoordeling van onderzoeksvragenlijsten invullen.

Behandelingsfase:

De behandelfase omvat drie ervaringssessies met psilocybine (sessies 4, 8, 12) en drie integratiesessies na elke ervaringssessie. Tijdens deze fase zullen de deelnemers drie beoordelingen invullen met behulp van onderzoeksvragenlijsten (sessies 2, 10, 15).

Einde van de behandeling en nazorgfase:

De beoordeling van de primaire uitkomst vindt plaats aan het einde van de laatste therapeutische sessie (nr. 15). Aanvullende beoordelingen zullen plaatsvinden na drie maanden en zes maanden/één jaar follow-up.

Onderzoeksprocedure Deelnemers ondertekenen toestemmingsformulieren, alvorens deel te nemen aan de onderzoeksbehandeling.

De behandeling is gebaseerd op 15 therapiesessies:

• Drie voorbereidende sessies om een ​​therapeutische alliantie met de therapeuten tot stand te brengen en de deelnemer voor te bereiden op de eerste ervaringssessie.
• Een ervaringssessie van 8 uur met een veiligheidsdosis psilocybine (10 mg/70 kg). (V4)
• Deelnemer zal de nacht doorbrengen in de medische faciliteit, onder toezicht van een onderzoekslid.
• Een sessie van 1 uur met de therapeuten, de volgende ochtend (V5)
• Twee integratiesessies en voorbereiding op de volgende ervaringssessie. (V6, V7)
• Een ervaringssessie van 8 uur met een therapeutische dosis psilocybine (30 mg/70 kg). (V8)
• Deelnemer zal de nacht doorbrengen in de medische faciliteit, onder toezicht van een onderzoekslid.
• Een sessie van 1 uur met de therapeuten, de volgende ochtend (V9)
• Twee integratiesessies en voorbereiding op de volgende ervaringssessie. (V10, V11)
• Een ervaringssessie van 8 uur met een therapeutische dosis psilocybine (30 mg/70 kg). (V12)
• Deelnemer zal de nacht doorbrengen in de medische faciliteit, onder toezicht van een onderzoekslid.
• Een sessie van 1 uur met de therapeuten, de volgende ochtend (V13)
• Twee integratie- en samenvattingssessies. (V14, V15)

Mogelijk ongemak:

Het is mogelijk dat psilocybine en de ervaring die het opwekt, emotioneel of fysiek ongemak veroorzaken. Onderzoekers zullen in de onderzoeksveiligheidsinstructies alle mogelijke ongemakken en passende maatregelen om ze in te dammen behandelen.

Doel van het onderzoek:

Het hoofddoel van dit onderzoek is om gestandaardiseerde meetinstrumenten te gebruiken om de veiligheid en werkzaamheid van door psilocybine ondersteunde psychotherapie bij de behandeling van ernstige OCS-symptomen te onderzoeken. Een secundair doel is het onderzoeken van mogelijke variabelen die ten grondslag liggen aan verandering in symptomen.

Onderzoeksdoelstellingen:

Het hoofddoel is het beoordelen van de werkzaamheid van door psilocybine ondersteunde psychotherapie bij de behandeling van ernstige ocs-symptomen. Deze beoordeling zal gebaseerd zijn op het vergelijken van beoordelingen van de belangrijkste uitkomstmaat (Y-BOCS), bij aanvang (sessie 2), halverwege en aan het einde van de behandeling (respectievelijk sessie 10, 15). Een score onder de 14 of een vermindering van 35% van de totale score wordt beschouwd als remissie (Lewin, Nadai, Park, Goodman, Murphy & Stroch, 2011).

Secundaire doelstellingen: het beoordelen van de veiligheid door het verzamelen van gegevens over bijwerkingen, en het beoordelen van mogelijke spirituele variabelen die ten grondslag liggen aan verandering in symptomen via gestandaardiseerde vragenlijsten en semi-geconstrueerde interviews.

Veiligheid:

Het algemene veiligheidsdoel is het beoordelen van het optreden en de frequentie van bijwerkingen tijdens de behandeling. Dit omvat zelfmoordgedachten en/of -gedrag en ongunstige fysiologische of psychologische reacties. De veiligheid van het gebruik van psilocybine is eerder in verschillende klinische onderzoeken bewezen.

Mogelijke nadelige effecten:

Over het algemeen hebben psychedelische drugs een lage mate van fysiologische toxiciteit en eerder onderzoek wijst niet op toxiciteit, orgaanschade of neurofysiologische disfuncties. Mogelijke fysiologische effecten die worden ervaren onder invloed van psychedelische stoffen kunnen zijn: duizeligheid, zwakte, tremor, paresthesie, misselijkheid, dorst, wazig zien, verwijde pupillen en hyperreflexie. Deze somatische effecten zijn dynamisch en relatief klein, zelfs wanneer het psychologische effect (sensorisch, perceptueel en cognitief) sterk/intens is. Het significante risico dat gepaard gaat met de inname van psilocybine, is een subjectieve ervaring van angst en angst, paniek, dysforie en/of paranoia.

Recente klinische onderzoeken melden een hoog veiligheidsniveau zonder nadelige effecten. De hoge veiligheidsniveaus kunnen worden toegeschreven aan verschillende controleparameters die hieronder worden beschreven en aan het voldoen aan veiligheidsrichtlijnen in klinische psychotherapie met psychedelica. Het gebruik van psilocybine vereist een significant psychotherapeutisch vasthouden van de subjectieve ervaring, die een veilige en ondersteunende omgeving zal bieden tijdens de psychedelische ervaring. De veiligheidsrichtlijnen in klinische psychotherapie met psychedelica beschrijven de therapeutische aanwezigheid en processen, evenals de set en instellingen die nodig zijn om een ​​ondersteunende emotionele en externe omgeving te bieden.

Veiligheidsmaatregelen:

1. Controle van de kwaliteit van psilocybine en ervoor zorgen dat het onder GMP-voorwaarden wordt vervaardigd.
2. Controleren op juiste en aangepaste dosering.
3. Beheersen van een strikt protocol voor het screenen van in aanmerking komende deelnemers aan het onderzoek (zie voor details de sectie criteria voor inclusie en uitsluiting)
4. Het werven van professionele en ervaren psychotherapeuten met de juiste opleiding voor klinische psychotherapie met psychedelica. Professionals volgen een unieke training om te werken met het psychotherapieprotocol dat is geschreven voor het huidige onderzoek.
5. Psychotherapeuten werken in paren (een man en een vrouw) om elke deelnemer een optimale houvast te bieden.
6. Een nabijheid van een medisch team voor noodgevallen.
7. Verzorgen van voorbereidende en integratiesessies voor en na de psilocybinesessies.
8. Voorbereiding en gebruik van een comfortabele en vriendelijke ruimte voor de therapeutische sessie. De fysieke omgeving waarin de behandeling plaatsvindt dient geschikt te zijn voor zowel de fysieke als de emotionele veiligheid van de deelnemer. Dit betekent het creëren van een milde omgeving, die zorgt voor een aangename en gastvrije sfeer, en een gevoel van intimiteit en verbondenheid kan opwekken. In tegenstelling tot de omgeving van een ziekenhuis, ondersteunt en versterkt een ruimte als deze het gevoel van veiligheid en verbondenheid van de deelnemer, waardoor hij/zij de intense psychedelische ervaring kan beheersen.

9. Richtlijnen voor psychotherapieproces: deze richtlijnen zijn gebaseerd op het humanistische perspectief en gaan over het kenmerk van het therapeutisch proces:

   • Een ondersteunende, accepterende en niet-oordelende aanwezigheid van de therapeut.
   • Het belang van de therapeutische alliantie en vertrouwen tussen deelnemer en therapeuten.
   • Een niet-directieve benadering, ondersteunende en zachte aanwezigheid die bij de zich ontvouwende ervaring van de deelnemer blijft.
   • De geest beschouwen als multidimensionaal, ruimte maken voor de diverse dimensies van de interne ervaring: fysiek, emotioneel en spiritueel.
10. Het onderhouden van een goed gedocumenteerde monitoring van het onderzoek en de status van de deelnemers tijdens de onderzoeksperiode.
11. Monitoring van fysiologische metingen (bloeddruk, hartslag en lichaamstemperatuur) tijdens de psychedelische sessies met psilocybine: vóór inname van het medicijn, anderhalf uur na inname van het medicijn en 8 uur erna. Bij afwijkingen zullen fysiologische maatregelen vaker worden gecontroleerd.
12. Adviseren en samenwerken met andere onderzoeksteams met vergelijkbare onderzoeksinteresses, in NYU en Imperial College in Londen, VK.