Avaliando a Viabilidade, Segurança e Eficácia da Psilocibina Assistida por Psicoterapia para o Tratamento do TOC Grave

Antecedentes e justificativa da pesquisa:

O transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) é um transtorno neuropsiquiátrico caracterizado por pensamentos angustiantes recorrentes e ansiedade substancial, acompanhados por comportamentos repetitivos ou rituais mentais realizados para controlar ou aliviar essa ansiedade. Indivíduos com TOC geralmente têm qualidade de vida diminuída, comprometimento funcional e causam sobrecarga substancial do cuidador e custos econômicos pessoais e sociais. A prevalência ao longo da vida do TOC varia entre 1,9%-2,5%, muitas vezes os pacientes não respondem ao tratamento farmacológico ou psicológico oferecido e, em casos extremos, podem até ser submetidos a intervenções neurocirúrgicas.

Existem vários mecanismos fisiológicos possíveis que levam ao desenvolvimento do TOC, o que pode indicar várias opções de tratamento eficazes possíveis. Atualmente existe um consenso de que as vias dopaminérgicas e serotoninérgicas são centrais para o desenvolvimento do distúrbio, sendo os gânglios da base a principal área de sua origem. Outras áreas do cérebro envolvidas no TOC são o córtex orbitofrontal e o córtex cingulado anterior, que estão conectados aos gânglios da base e estão envolvidos na regulação da atenção e da consciência. A atividade anormal entre essas áreas e outras áreas subcorticais pode explicar por que o processamento de informações, normalmente inconsciente, torna-se consciente e requer recursos adicionais para sua regulação. Também foi sugerido que a atividade emocional aversiva (ansiedade, medo, nojo) experimentada no TOC está relacionada à hiperatividade na amígdala. O alívio momentâneo trazido pelo comportamento compulsivo forma um feedback positivo que perpetua o distúrbio.

O padrão-ouro de tratamento para o TOC hoje é uma combinação de inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs) e terapia cognitivo-comportamental (TCC). A maioria dos pacientes experimentará pelo menos algum alívio sintomático com essas intervenções; no entanto, a recidiva dos sintomas ocorre em 40%-60% dos pacientes e cerca de 25% dos pacientes não respondem ao tratamento. Outros tratamentos existentes (farmacológicos ou neurocirúrgicos) possuem um risco maior de efeitos colaterais graves. É importante notar que, mesmo para os pacientes que respondem ao tratamento, ainda há sintomas residuais prejudiciais significativos. Assim, parece haver uma necessidade real e imediata de explorar novas opções alternativas para o tratamento do TOC que possam beneficiar ampla e continuamente os pacientes, com menor risco e menos efeitos colaterais.

Uma nova e promissora perspectiva de tratamento em saúde mental é o uso de substâncias psicodélicas, que interagem com as vias serotonérgicas e induzem uma poderosa experiência subjetiva com potencial de transformação psicológica. Especificamente, a psilocibina tem recebido atenção em pesquisas como uma alternativa promissora no tratamento de doenças mentais graves. A psilocibina é um pró-fármaco que é rapidamente convertido pelo organismo em psilocina (4-OH-dimetiltriptamina), um agonista parcial do receptor 5-HT2A. Tanto a psilocibina quanto a psilocina, que possuem propriedades psicoativas, ocorrem naturalmente nos cogumelos Psilocybe e são estruturalmente semelhantes ao neurotransmissor endógeno serotonina.

Como um agonista direto de 5-HT2A, a psilocibina tem um potencial terapêutico único em comparação com outros tratamentos farmacológicos para o TOC, como os ISRSs. Estudos em animais mostraram maior flexibilidade cognitiva, aprendizado associativo, plasticidade cortical e efeitos antidepressivos em resposta à ativação de 5-HT2A.

A primeira pesquisa clínica atual com psilocibina examinou a segurança e a eficácia da psilocibina no tratamento de sofrimento psicológico em pacientes com câncer terminal em estágio avançado. A pesquisa duplo-cega, controlada por placebo, foi realizada no Los Angeles Biomedical Research Institute, Harbor-UCLA Medical Center (Torrance, Califórnia). Os pesquisadores concluíram que a psilocibina é segura e bem tolerada na dose de 0,2 mg/kg.

Após esta pesquisa, dois grupos de pesquisa diferentes, na Universidade Johns Hopkins e na Universidade de Nova York, receberam a aprovação do FDA para administrar uma dose mais alta de psilocibina em uma população clínica semelhante. Essas trilhas mostraram resultados promissores para segurança, redução do sofrimento psicológico e melhora significativa na ansiedade e na depressão.

Em sua pesquisa, Griffiths e colegas examinaram a eficácia da psilocibina na redução da ansiedade e da depressão em 51 pacientes que sofriam de câncer terminal em estágio terminal e apresentavam sintomas de ansiedade e depressão. Este estudo randomizado, duplo-cego e cruzado investigou os efeitos de uma dose muito baixa (semelhante a placebo) (1 ou 3 mg/70 kg) versus uma dose alta (22 ou 30 mg/70 kg) de psilocibina. Nenhum evento adverso grave atribuído à administração de psilocibina ocorreu. Houve aumentos moderados transitórios na pressão arterial sistólica e/ou diastólica após a psilocibina (em 34% dos participantes na sessão de alta dose e 17% dos participantes na sessão de baixa dose), nenhum desses episódios atendeu aos critérios para intervenção médica. Náuseas ou vômitos ocorreram em 15% dos participantes na sessão de alta dose. Um episódio de desconforto físico (qualquer tipo) ocorreu em 21% dos participantes na sessão de alta dose e 8% na sessão de baixa dose. Desconforto psicológico (qualquer tipo) ocorreu em 32% dos participantes na sessão de alta dose e 12% na sessão de baixa dose. Um episódio de ansiedade ocorreu em 26% dos participantes na sessão de alta dose e 15% na sessão de baixa dose. Um participante teve um episódio transitório de ideação paranóide (2% das sessões de altas doses). Não houve casos de transtorno de percepção persistente por alucinógenos (HPPD) ou psicose prolongada. Nos dois grupos de sequência de dose, a taxa geral de resposta clínica em 6 meses foi de 78% e 83% para depressão e ansiedade, respectivamente, e a taxa geral de remissão dos sintomas em 6 meses para todos os participantes foi de 65% e 57%, respectivamente .

Ross e colegas conduziram um estudo cruzado duplo-cego, controlado por placebo, com 29 pacientes com ansiedade e depressão relacionadas ao câncer que foram designados aleatoriamente e receberam tratamento com psilocibina em dose única (0,3 mg/kg) ou niacina (placebo ativo) , ambos em conjunto com a psicoterapia (antes e depois da administração da droga). Os efeitos adversos mais comuns foram elevações não clinicamente significativas na pressão arterial e frequência cardíaca (76%), dores de cabeça/enxaquecas (28%), náuseas (14%), ansiedade transitória (17%) e sintomas psicóticos transitórios ( 7%). Os efeitos adversos médicos e psiquiátricos atribuíveis à psilocibina são todos conhecidos, foram transitórios e toleráveis. Não houve casos de psicose prolongada ou HPPD, e nenhum participante necessitou de internação psiquiátrica. A psilocibina produziu melhorias imediatas, substanciais e sustentadas na ansiedade e depressão, este efeito foi sustentado em 6,5 meses de acompanhamento.

Essas trilhas e outras demonstraram segurança do tratamento e alta eficácia na redução dos sintomas de ansiedade e depressão com efeito sustentado em 6 meses de acompanhamento. Essas descobertas, juntamente com a compreensão teórica do mecanismo de ação da psilocibina e com a compreensão da patologia neuropsicológica do TOC, encorajam a investigação do potencial da psilocibina como um novo tratamento significativo para esse distúrbio. A pesquisa dos efeitos benéficos da psilocibina para pacientes com TOC está em sua infância, mas descobertas preliminares mostram eficácia potencial no tratamento do distúrbio.

Matsushima e seus colegas usaram um modelo de camundongo para TOC e descobriram que a psilocibina (tanto sintática quanto na forma de cogumelo) inibia significativamente o comportamento compulsivo (enterrar bolinhas de gude) sem afetar a atividade locomotora. Além disso, vários relatos de casos mostraram efeitos benéficos da psilocibina para pessoas com TOC. Por exemplo, Leonard e Rapoport (1987) e Moreno e Delgado (1997) relataram que entre os usuários de drogas com TOC, houve uma piora dos sintomas sob a influência da cocaína, mas uma remissão dos sintomas por horas/dias após o uso da psilocibina. Wilcox (2014) descreveu um caso em que um paciente com TOC automedicado com psilocibina, uma vez a cada três semanas, experimentou um efeito preservado de ansiedade reduzida, pensamentos obsessivos e comportamento compulsivo. Em outro relato de caso, um paciente que sofre de transtorno dismórfico corporal (passa cerca de 4 horas por dia se examinando no espelho) experimentou uma redução significativa no sofrimento e uma mudança notável na percepção corporal após doses múltiplas de psilocibina.

Moreno e outros. 2006 conduziu um estudo semi-aberto examinando o efeito da psilocibina em nove participantes com TOC leve a grave, que tiveram pelo menos uma "falha no tratamento" definida como falta de melhora significativa após um tratamento adequado. As doses foram 25 (dose muito baixa [VLD]), 100 (dose baixa [LD]), 200 (dose média [MD]) e 300 (dose alta [HD]) µg/kg. LD, MD e HD foram atribuídos nessa ordem, e VLD foi inserido aleatoriamente e de forma duplo-cega a qualquer momento após a primeira dose (LD). Nas medições durante as 24 horas após cada dose, todos os participantes experimentaram um alívio significativo nos sintomas (23%-100% conforme medido pela Escala Obsessiva-Compulsiva de Yale-Brown [YBOCS]) em pelo menos uma das sessões. Dois dos indivíduos relataram que sua melhora sintomática durou a maior parte da semana seguinte após o teste. Um sujeito alcançou remissão de longo prazo no final das 4 sessões de teste, conforme medido em 6 meses de acompanhamento. Não houve, no entanto, uma relação dose-resposta clara para a mudança na pontuação YBOCS e nenhuma correlação entre a redução da pontuação YBOCS e a intensidade percebida da experiência psicodélica.

Essas descobertas preliminares enfatizam a necessidade de mais pesquisas para examinar a eficácia da psilocibina no tratamento do TOC. Além disso, o único ensaio clínico até o momento não incluiu psicoterapia para pacientes sob a influência da psilocibina. Estudos anteriores mostraram que uma relação terapêutica preliminar antes da administração de psilocibina aumenta a probabilidade de uma "experiência de pico" durante as sessões. Além disso, dois estudos mais recentes enfatizaram a importância da psicoterapia durante e antes das sessões de psilocibina, abordando a 'intenção' e formulando uma relação terapêutica precoce e forte. Há também uma referência ao "resplendor psicodélico", um efeito que dura dias e até semanas após uma sessão psicodélica durante a qual há uma janela única para uma intervenção psicoterapêutica transformadora significativa, provavelmente devido ao aumento da plasticidade psicológica após uma sessão psicodélica. experiência.

O estudo atual tem dois objetivos principais: 1. Determinar a segurança e eficácia da psilocibina para pacientes que sofrem de TOC. 2. Elucidar os mecanismos psicológicos que contribuem para o efeito benéfico da psilocibina nos sintomas do TOC.

Plano de pesquisa:

A pesquisa atual tem como objetivo examinar a viabilidade, segurança e eficácia da psilocibina assistida por psicoterapia para o tratamento do TOC grave. O protocolo inclui 15 sessões terapêuticas, das quais 12 são sessões de uma hora e três são sessões experienciais de oito horas (sessão 4,8,12) sob a influência da psilocibina. Na primeira sessão experimental os participantes receberão uma dose de segurança de 10mg/70kg. Na segunda e terceira sessões, os participantes receberão uma dose terapêutica de 30mg/70kg. Três sessões preparatórias ocorrerão antes da primeira sessão experiencial e três sessões de integração após cada sessão experiencial.

A pesquisa contará com 15 participantes, e contemplará as seguintes fases:

Fase de seleção:

A equipe de pesquisa fará a triagem dos participantes por meio de entrevistas por telefone. Os participantes que atenderem aos critérios de inclusão serão convidados a receber e assinar os termos de consentimento. O membro da pesquisa coletará dados demográficos e do estado de saúde e registrará os participantes de acordo com o protocolo do estudo.

Fase de inscrição preparatória e final:

Sabe-se que os ISRSs têm um efeito contrário à psilocibina; portanto, para permitir o pleno efeito da psilocibina, é necessário evitar a interação medicamentosa e descontinuar o tratamento anterior. Em um período de 4 semanas, os participantes serão submetidos à retirada da medicação sob supervisão psiquiátrica. Durante o período de 4 semanas, cada participante terá 2-4 sessões (conforme necessário) com o psiquiatra da pesquisa, para supervisionar seu estado clínico. Ao final de 4 semanas, uma avaliação psiquiátrica ocorrerá para determinar a prontidão para iniciar o tratamento com psilocibina.

Avaliação inicial e fase das sessões terapêuticas preparatórias:

Durante as 5-6 semanas a partir da inscrição, os participantes terão três sessões de psicoterapia preparatória com um casal de terapeutas designados para o seu tratamento. Antes de sua primeira sessão de psicoterapia, os participantes completarão a primeira avaliação inicial dos questionários de pesquisa.

Fase do tratamento:

A fase de tratamento inclui três sessões experienciais com psilocibina (sessões 4, 8, 12) e três sessões de integração após cada sessão experiencial. Durante esta fase, os participantes completarão três avaliações usando questionários de pesquisa (sessões 2, 10, 15).

Fim do tratamento e fase de acompanhamento:

A avaliação do desfecho primário ocorrerá no final da última sessão terapêutica (nº 15). Avaliações adicionais ocorrerão em três meses e seis meses/um ano de acompanhamento.

Procedimento da pesquisa Os participantes assinarão formulários de consentimento, antes de participar do tratamento da pesquisa.

O tratamento é baseado em 15 sessões de terapia:

• Três sessões preliminares para estabelecer aliança terapêutica com os terapeutas e preparar o participante para a primeira sessão experiencial.
• Uma sessão experiencial de 8 horas com uma dose de segurança de psilocibina (10mg/70 kg). (V4)
• O participante passará a noite no centro médico, sob a supervisão de um membro da pesquisa.
• Uma sessão de 1 hora com as terapeutas, na manhã seguinte (V5)
• Duas sessões de integração e preparação para a próxima sessão experiencial. (V6, V7)
• Uma sessão experiencial de 8 horas com uma dose terapêutica de psilocibina (30mg/70 kg). (V8)
• O participante passará a noite no centro médico, sob a supervisão de um membro da pesquisa.
• Uma sessão de 1 hora com as terapeutas, na manhã seguinte (V9)
• Duas sessões de integração e preparação para a próxima sessão experiencial. (V10, V11)
• Uma sessão experiencial de 8 horas com uma dose terapêutica de psilocibina (30mg/70 kg). (V12)
• O participante passará a noite no centro médico, sob a supervisão de um membro da pesquisa.
• Uma sessão de 1 hora com as terapeutas, na manhã seguinte (V13)
• Duas sessões de integração e resumo. (V14, V15)

Possível desconforto:

É possível que a psilocibina e a experiência que ela induz cause algum desconforto emocional ou físico. Os investigadores abordarão todos os possíveis desconfortos e as medidas cabíveis para contê-los, nas instruções de segurança da pesquisa.

Objetivo da pesquisa:

O principal objetivo desta pesquisa é usar ferramentas de medição padronizadas para explorar a segurança e a eficácia da psicoterapia assistida por psilocibina no tratamento de sintomas graves de TOC. Um objetivo secundário é explorar possíveis variáveis ​​subjacentes à mudança nos sintomas.

Objetivos de pesquisa:

O objetivo principal é avaliar a eficácia da psicoterapia assistida por psilocibina no tratamento de sintomas graves de TOC. Esta avaliação será baseada na comparação das classificações da medida de resultado principal (Y-BOCS), na linha de base (sessão 2), no meio e no final do tratamento (sessão 10, 15, respectivamente). Uma pontuação inferior a 14 ou uma redução de 35% na pontuação geral será considerada como remissão (Lewin, Nadai, Park, Goodman, Murphy & Stroch, 2011).

Objetivos secundários: avaliar a segurança coletando dados sobre efeitos colaterais e avaliando possíveis variáveis ​​espirituais subjacentes à mudança nos sintomas por meio de questionários padronizados e entrevistas semiconstruídas.

Segurança:

O objetivo geral de segurança é avaliar a ocorrência e frequência de eventos adversos durante o tratamento. Isso inclui ideação e/ou comportamento suicida e respostas fisiológicas ou psicológicas adversas. A segurança do uso da psilocibina foi previamente comprovada em várias pesquisas clínicas.

Potenciais efeitos adversos:

Em geral, as drogas psicodélicas têm baixos níveis de toxicidade fisiológica, e pesquisas anteriores não indicam nenhuma evidência de toxicidade, danos a órgãos ou disfunções neurofisiológicas. Possíveis efeitos fisiológicos experimentados sob a influência de substâncias psicodélicas podem incluir: tontura, fraqueza, tremor, parestesia, náusea, sede, visão turva, pupilas dilatadas e hiperreflexia. Esses efeitos somáticos são dinâmicos e relativamente menores, mesmo quando o efeito psicológico (sensorial, perceptivo e cognitivo) é forte/intenso. O risco significativo associado à ingestão de psilocibina é uma experiência subjetiva de medo e ansiedade, pânico, disforia e/ou paranóia.

Estudos clínicos recentes relatam um alto nível de segurança sem efeitos adversos. Os altos níveis de segurança podem ser atribuídos a vários parâmetros de controle descritos abaixo e ao cumprimento das diretrizes de segurança em psicoterapia clínica com psicodélicos. O uso da psilocibina requer um suporte psicoterapêutico significativo da experiência subjetiva, que fornecerá um ambiente seguro e de suporte durante a experiência psicodélica. As diretrizes de segurança em psicoterapia clínica com psicodélicos descrevem a presença e os processos terapêuticos, bem como o conjunto e as configurações necessárias para fornecer um ambiente emocional e externo de apoio.

Medidas de segurança:

1. Controlar a qualidade da psilocibina e garantir que ela seja fabricada sob condições GMP.
2. Controlando a dosagem adequada e ajustada.
3. Controlar um protocolo estrito para triagem de participantes elegíveis para o estudo (para detalhes, consulte a seção de critérios de inclusão-exclusão)
4. Recrutamento de psicoterapeutas profissionais e experientes com treinamento adequado para psicoterapia clínica com psicodélicos. Os profissionais passarão por um treinamento exclusivo para trabalhar com o protocolo de psicoterapia elaborado para a presente pesquisa.
5. Os psicoterapeutas trabalharão em pares (um homem e uma mulher), para fornecer um espaço ideal para cada participante.
6. A proximidade de uma equipe médica para o caso de emergência.
7. Fornecer sessões preparatórias e de integração antes e depois das sessões de psilocibina.
8. Preparar e utilizar uma sala confortável e acolhedora para a sessão terapêutica. O ambiente físico no qual o tratamento ocorre deve ser adequado tanto para a segurança física quanto emocional do participante. Isso significa criar um ambiente leniente, que proporcione uma atmosfera agradável e acolhedora, podendo provocar uma sensação de intimidade e conexão. Ao contrário do ambiente de um hospital, um espaço como este apóia e fortalece a sensação de segurança e conexão do participante, ajudando-o a conter a intensa experiência psicodélica.

9. Orientações para o processo psicoterapêutico: estas orientações são baseadas na perspectiva humanística, e dizem respeito à característica do processo terapêutico:

   • Uma presença de apoio, aceitação e não julgamento do terapeuta.
   • A importância da aliança terapêutica e confiança entre participante e terapeutas.
   • Uma abordagem não diretiva, presença solidária e gentil que acompanha o desenrolar da experiência do participante.
   • Vendo a mente como multidimensional, abrindo espaço para as diversas dimensões da experiência interna: física, emocional e espiritual.
10. Manter um monitoramento bem documentado do estudo e do status dos participantes durante o período do estudo.
11. Monitoramento da medida fisiológica (pressão arterial, frequência cardíaca e temperatura corporal) durante as sessões psicodélicas com psilocibina: antes de tomar a droga, uma hora e meia depois de tomar a droga e 8 horas depois. Em caso de anomalias, as medidas fisiológicas serão monitoradas com mais frequência.
12. Consultoria e colaboração com outras equipes de pesquisa com interesses de pesquisa semelhantes, na NYU e no Imperial College em Londres, Reino Unido.