重度のOCDの治療のためのサイロシビン支援心理療法の実現可能性、安全性、有効性の評価

背景と研究の根拠:

強迫性障害 (OCD) は、繰り返される悲惨な思考とかなりの不安を特徴とする神経精神障害であり、この不安を制御または緩和するために実行される反復行動または精神的儀式を伴います。 強迫性障害を持つ個人は、多くの場合、生活の質の低下、機能障害を抱えており、介護者の負担と個人的および社会的経済的コストを大幅に引き起こしています。 OCD の生涯有病率は 1.9% ～ 2.5% です。 患者は提供された薬理学的または心理学的治療に反応しないことが多く、極端な場合には脳神経外科的介入を受けることさえあります.

OCDの発症につながる可能性のある生理学的メカニズムがいくつかあり、これはいくつかの可能な効果的な治療オプションを示している可能性があります. 今日では、ドーパミン作動性経路とセロトニン作動性経路が、その起源の主な領域として大脳基底核を伴う障害の発症の中心であるというコンセンサスがあります。 OCDに関与する他の脳領域は、大脳基底核に接続され、注意と意識の調節に関与する眼窩前頭皮質と前帯状皮質です。 これらの領域と他の皮質下領域との間の異常な活動は、通常無意識の情報処理が意識になり、その調節のために追加のリソースを必要とする理由を説明するかもしれません. また、OCD で経験される嫌悪感情活動 (不安、恐怖、嫌悪感) は、扁桃体の活動亢進に関連していることが示唆されています。 強迫的な行動によってもたらされる一時的な安堵は、障害を永続させる正のフィードバックを形成します。

今日の OCD の治療のゴールド スタンダードは、選択的セロトニン再取り込み阻害薬 (SSRI) と認知行動療法 (CBT) の組み合わせです。 ほとんどの患者は、これらの介入により、少なくともある程度の症状の軽減を経験します。しかし、患者の 40% ～ 60% で症状の再発が起こり、患者の約 25% は治療に反応しません。 他の既存の治療法 (薬理学的または脳神経外科的治療) は、深刻な副作用のリスクが高くなります。 治療に反応する患者であっても、重大な後遺症や障害の症状が残ることに注意することが重要です。 したがって、より低いリスクとより少ない副作用で、患者に広く継続的に利益をもたらすことができるOCDの治療のための新しい代替オプションを探求することが真に差し迫った必要があるようです.

メンタルヘルスの治療の新しい有望な見通しは、セロトニン作動性経路と相互作用し、心理的変容の可能性を持つ強力な主観的経験を誘発するサイケデリック物質の使用です. 具体的には、サイロシビンは、重度の精神疾患の治療における有望な代替手段として研究で注目されています. シロシビンは、5-HT2A 受容体部分アゴニストであるシロシン (4-OH-ジメチルトリプタミン) に体内で迅速に変換されるプロドラッグです。 精神活性特性を持つサイロシビンとサイロシンはどちらもサイロサイベ キノコに自然に存在し、内因性神経伝達物質セロトニンと構造的に類似しています。

直接的な 5-HT2A アゴニストとして、サイロシビンは、SSRI などの OCD の他の薬理学的治療と比較して、独自の治療の可能性を秘めています。 動物実験では、5-HT2A 活性化に応答して、認知の柔軟性、連想学習、皮質可塑性、および抗うつ効果が増加することが示されています。

サイロシビンを使用した現在の最初の臨床研究では、末期の進行期がん患者の精神的苦痛の治療におけるサイロシビンの安全性と有効性が調査されました。 二重盲検、プラセボ対照研究は、ロサンゼルス生物医学研究所、ハーバー UCLA 医療センター (カリフォルニア州トーランス) で実施されました。 研究者は、サイロシビンは 0.2 mg/kg の用量で安全で忍容性が高いと結論付けました。

この研究に続いて、ジョンズ・ホプキンス大学とニューヨーク大学の 2 つの異なる研究グループが、同様の臨床集団に高用量のサイロシビンを投与する FDA の承認を受けました。 これらのトレイルは、安全性、心理的苦痛の軽減、および不安とうつ病の大幅な改善に関して有望な結果を示しています.

彼らの研究では、Griffiths と同僚は、末期癌に苦しみ、不安と抑うつの症状を経験している 51 人の患者の不安と抑うつを軽減するサイロシビンの有効性を調べました。 この無作為二重盲検クロスオーバー試験では、サイロシビンの非常に低い (プラセボのような) 用量 (1 または 3 mg/70 kg) と高用量 (22 または 30 mg/70 kg) の効果を調査しました。 サイロシビン投与に起因する重大な有害事象は発生しませんでした。 サイロシビン投与後、収縮期および/または拡張期血圧が一時的に中程度上昇しました (高用量セッションの参加者の 34%、低用量セッションの参加者の 17%)。 吐き気または嘔吐は、高用量セッションの参加者の 15% で発生しました。 高用量セッションの参加者の 21% と低用量セッションの 8% で身体的不快感 (任意のタイプ) のエピソードが発生しました。 高用量セッションの参加者の 32% と低用量セッションの 12% で心理的な不快感 (任意のタイプ) が発生しました。 高用量セッションの参加者の 26% と低用量セッションの 15% で不安のエピソードが発生しました。 参加者の 1 人は、偏執的な観念の一時的なエピソードを持っていました (高用量セッションの 2%)。 幻覚剤持続性知覚障害（HPPD）または長期の精神病の症例はありませんでした。 2 つの用量シーケンス グループ全体で、6 か月での全体的な臨床反応率は、うつ病と不安神経症でそれぞれ 78% と 83% であり、すべての参加者の 6 か月での症状の全体的な寛解率は、それぞれ 65% と 57% でした。 .

ロスと同僚は、ランダムに割り当てられたがん関連の不安とうつ病の患者 29 人を対象に、二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験を実施し、単回投与サイロシビン (0.3 mg/kg) またはナイアシン (活性プラセボ) による治療を受けました。 、心理療法と組み合わせて（薬物投与の前後）。 最も一般的な副作用は、非臨床的に有意な血圧と心拍数の上昇 (76%)、頭痛/片頭痛 (28%)、吐き気 (14%)、一時的な不安 (17%)、および一時的な精神病様症状 ( 7％）。 サイロシビンに起因する医学的および精神医学的悪影響はすべて知られており、一過性であり、許容可能でした. 長期にわたる精神病や HPPD の症例はなく、精神科への入院を必要とした参加者はいなかった。 サイロシビンは、不安とうつ病の即時的、実質的、かつ持続的な改善をもたらし、この効果は6.5か月の追跡調査で持続しました.

これらの試験やその他の試験では、治療の安全性と、不安や抑うつ症状の軽減における高い有効性が示されており、6 か月のフォローアップで持続的な効果が示されています。 これらの発見は、サイロシビンの作用機序の理論的理解と OCD の神経心理学的病理学の理解と合わせて、この障害の新しい重要な治療法としてのサイロシビンの可能性を調査することを奨励します。 OCD患者に対するサイロシビンの有益な効果の研究はまだ始まったばかりですが、予備的な調査結果は、障害の治療における潜在的な有効性を示しています.

松島と同僚は、OCD のマウスモデルを使用し、サイロシビン (シンタックス型とキノコ型の両方) が自発運動に影響を与えることなく、強迫行動 (ビー玉埋め) を有意に抑制することを発見しました。 さらに、いくつかの症例報告は、OCD を持つ人々に対するサイロシビンの有益な効果を示しました。 たとえば、Leonard と Rapoport (1987) および Moreno と Delgado (1997) は、OCD の薬物使用者の間で、コカインの影響下で症状が悪化したが、サイロシビンの使用後、数時間または数日間症状が緩和したと報告しました。 Wilcox (2014) は、3 週間に 1 回サイロシビンを自己治療した OCD 患者が、不安、強迫観念、および強迫行動の軽減という保存された効果を経験した事例を説明しました。 別の症例報告では、身体醜形障害 (1 日約 4 時間、鏡で自分自身を調べている) に苦しむ患者は、サイロシビンの複数回投与後に、苦痛が大幅に軽減され、身体認識に顕著な変化が見られました。

モレノ等。 2006年に、軽度から重度のOCDを持つ9人の参加者に対するサイロシビンの効果を調べる半非盲検試験を実施しました。これらの参加者は、適切な治療後に有意な改善の欠如として定義された少なくとも1つの「治療失敗」を持っていました. 用量は、25 (超低用量 [VLD])、100 (低用量 [LD])、200 (中用量 [MD])、および 300 (高用量 [HD]) µg/kg でした。 LD、MD、および HD はこの順序で割り当てられ、VLD は最初の投与 (LD) 後の任意の時点でランダムに二重盲検方式で挿入されました。 各投与後 24 時間の測定では、少なくとも 1 回のセッションで、すべての参加者が症状の有意な軽減を経験しました (Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale [YBOCS] で測定して 23% ～ 100%)。 被験者のうち 2 人は、症状の改善が検査後 1 週間ほとんど持続したと報告しました。 1 人の被験者は、6 か月のフォローアップで測定されるように、4 つのテスト セッションの終わりに長期寛解を達成しました。 しかし、YBOCS スコアの変化に対する明確な用量反応関係はなく、YBOCS スコアの低下とサイケデリック体験の知覚強度との間に相関関係はありませんでした。

これらの予備的な調査結果は、OCD の治療におけるサイロシビンの有効性を調べるためのさらなる研究の必要性を強調しています。 さらに、今日までの唯一の臨床試験には、サイロシビンの影響下にある患者に対する心理療法が含まれていませんでした。 以前の研究では、サイロシビン投与前の予備的な治療関係により、セッション中の「ピーク体験」の可能性が高まることが示されています。 さらに、最近の 2 つの研究では、サイロシビン セッション中およびセッション前の心理療法の重要性が強調されており、「意図」に触れ、早期かつ強力な治療関係を策定しています。 「サイケデリックな余韻」への言及もあり、サイケデリックなセッションの後に数日から数週間も続く効果であり、サイケデリックなセッションに続く心理的可塑性の増加により、意味のある変容的な精神療法的介入のためのユニークなウィンドウが存在する可能性が最も高い.経験。

現在の研究には 2 つの主な目標があります。 2. OCD 症状に対するサイロシビンの有益な効果に寄与する心理的メカニズムを解明します。

研究計画:

現在の研究は、重度の OCD の治療のためのサイロシビン支援心理療法の実現可能性、安全性、および有効性を調べることを目的としています。 プロトコルには 15 の治療セッションが含まれ、そのうち 12 は 1 時間のセッションで、3 つはサイロシビンの影響下での 8 時間の体験セッション (セッション 4、8、12) です。 最初の体験セッションでは、参加者は 10mg/70kg の安全用量を受け取ります。 2 回目と 3 回目のセッションでは、参加者は 30mg/70kg の治療用量を受け取ります。 最初の体験セッションの前に 3 つの準備セッションが行われ、各体験セッションの後に 3 つの統合セッションが行われます。

この調査には 15 人の参加者が含まれ、次のフェーズが含まれます。

選択フェーズ:

研究チームは、電話インタビューを通じて参加者を選別します。 参加基準に答える参加者は、同意書を受け取って署名するように招待されます。 研究メンバーは、人口統計および健康状態のデータを収集し、研究プロトコルに従って参加者を登録します。

準備段階と最終登録段階:

SSRI がサイロシビンに対抗することが知られています。したがって、サイロシビンの完全な効果を可能にするには、薬物相互作用を避け、以前の治療を中止する必要があります。 4週間の期間で、参加者は精神医学的監督の下で投薬中止を受けます。 4週間の期間中、各参加者は臨床状態を監督するために、研究精神科医と（必要に応じて）2〜4回のセッションを行います。 4週間の終わりに、サイロシビン治療を開始する準備ができているかどうかを判断するために精神医学的評価が行われます.

ベースライン評価、および準備治療セッション段階:

登録から5〜6週間の間に、参加者は治療に割り当てられた数人のセラピストとの3回の準備心理療法セッションを受けます。 最初の心理療法セッションの前に、参加者は調査アンケートの最初のベースライン評価を完了します。

治療段階:

治療段階には、サイロシビンを使用した 3 つの体験セッション (セッション 4、8、12) と、各体験セッションの後に 3 つの統合セッションが含まれます。 このフェーズでは、参加者は調査アンケート (セッション 2、10、15) を使用して 3 つの評価を完了します。

治療およびフォローアップ段階の終了:

一次結果の評価は、最後の治療セッションの終わりに行われます (no.15)。 追加の評価は 3 か月で行われ、6 か月または 1 年のフォローアップが行われます。

研究手順参加者は、研究治療に参加する前に、同意書に署名します。

治療は、15回の治療セッションに基づいています。

• セラピストとの治療提携を確立し、最初の体験セッションの参加者を準備するための 3 つの予備セッション。
• 安全量のサイロシビン (10mg/70kg) を使用した 8 時間の体験セッション。 (V4)
• 参加者は、研究メンバーの監督の下、医療施設で一晩過ごします。
• 翌朝、セラピストとの 1 時間のセッション (V5)
• 2 つの統合セッションと、次の体験セッションの準備。 (V6、V7)
• 治療用量のサイロシビン (30mg/70kg) による 8 時間の体験セッション。 (V8)
• 参加者は、研究メンバーの監督の下、医療施設で一晩過ごします。
• 翌朝、セラピストとの 1 時間のセッション (V9)
• 2 つの統合セッションと、次の体験セッションの準備。 (V10、V11)
• 治療用量のサイロシビン (30mg/70kg) による 8 時間の体験セッション。 (V12)
• 参加者は、研究メンバーの監督の下、医療施設で一晩過ごします。
• 翌朝、セラピストとの 1 時間のセッション (V13)
• 2 つの統合および要約セッション。 (V14、V15)

考えられる不快感:

サイロシビンとそれが誘発する経験が、感情的または身体的な不快感を引き起こす可能性があります. 研究者は、研究の安全に関する指示の中で、考えられるすべての不快感とそれらを封じ込めるための適切な措置に対処します。

研究目的:

この研究の主な目的は、標準化された測定ツールを使用して、重度の OCD 症状の治療におけるサイロシビン支援心理療法の安全性と有効性を調査することです。 二次的な目的は、症状の変化の根底にある可能性のある変数を調査することです。

研究目的：

主な目的は、重度の OCD 症状の治療におけるサイロシビン支援心理療法の有効性を評価することです。 この評価は、ベースライン時 (セッション 2) および治療の途中 (それぞれセッション 10、15) での主要転帰尺度 (Y-BOCS) の評価の比較に基づいています。 14 未満のスコアまたは全体的なスコアの 35% の減少は寛解と見なされます (Lewin, Nadai, Park, Goodman, Murphy & Stroch, 2011)。

副次的な目的: 副作用に関するデータを収集して安全性を評価し、標準化されたアンケートと半構築的なインタビューを介して、症状の変化の根底にある可能性のある精神的変数を評価します。

安全性：

一般的な安全目標は、治療中の有害事象の発生と頻度を評価することです。 これには、自殺念慮および/または行動、および有害な生理学的または心理的反応が含まれます。 サイロシビンの使用の安全性は、以前にいくつかの臨床研究で証明されています。

潜在的な悪影響:

一般に、幻覚剤の生理的毒性は低レベルであり、以前の研究では、毒性、臓器損傷、または神経生理学的機能障害の証拠は示されていません。 サイケデリック物質の影響下で経験される可能性のある生理学的影響には、めまい、脱力感、震え、感覚異常、吐き気、喉の渇き、視力障害、瞳孔散大、および反射亢進が含まれる場合があります。 これらの身体的影響は動的であり、心理的影響 (感覚、知覚、および認知) が強い/激しい場合でも、比較的軽微です。 サイロシビンの摂取に関連する重大なリスクは、恐怖と不安、パニック、不快感、および/またはパラノイアの主観的な経験です。

最近の臨床研究では、副作用のない高い安全性レベルが報告されています。 高い安全性レベルは、以下に説明するいくつかの制御パラメーターと、幻覚剤による臨床心理療法の安全ガイドラインに準拠していることに起因する可能性があります。 サイロシビンの使用には、サイケデリックな体験中に安全で支援的な環境を提供する、主観的体験の重要な精神療法的保持が必要です。 サイケデリックによる臨床心理療法の安全ガイドラインでは、治療の存在とプロセス、および支持的な感情的および外部環境を提供するために必要なセットと設定について説明しています。

安全対策:

1. サイロシビンの品質を管理し、GMP 条件下で製造されていることを確認します。
2. 適切で調整された投与量の管理。
3. 研究への適格な参加者をスクリーニングするための厳格なプロトコルの管理 (詳細については、包含/除外基準のセクションを参照してください)
4. サイケデリックによる臨床心理療法のための適切なトレーニングを受けた、専門的で経験豊富な心理療法士を募集します。 専門家は、現在の研究のために書かれた心理療法プロトコルを使用するための独自のトレーニングを受けます。
5. 心理療法士はペア（男性と女性）で作業し、各参加者に最適な保持スペースを提供します。
6. 緊急時の医療チームの近く。
7. サイロシビン セッションの前後に準備および統合セッションを提供します。
8. 治療セッションのための快適でフレンドリーな部屋の準備と使用。 治療が行われる物理的環境は、参加者の身体的および精神的安全性に適している必要があります。 これは、快適で居心地の良い雰囲気を提供し、親密さとつながりの感覚を引き出す可能性のある寛大な環境を作り出すことを意味します. 病院の環境とは対照的に、このような空間は、参加者の安心感とつながりをサポートおよび強化し、強烈なサイケデリックな体験を封じ込めるのに役立ちます.

9. 心理療法プロセスのガイドライン: これらのガイドラインは人道的観点に基づいており、治療プロセスの特徴に関係しています。

   • セラピストの支持的で、受容的で、判断力のない存在。
   • 参加者とセラピストの間の治療上の提携と信頼の重要性。
   • 参加者の展開する経験にとどまる非指示的なアプローチ、支持的で穏やかな存在。
   • 心を多次元と見なし、身体的、感情的、精神的な内部体験の多様な次元のためのスペースを作ります。
10. 研究期間中の研究と参加者の状態の十分に文書化された監視を維持します。
11. サイロシビンによるサイケデリック セッション中の生理学的測定値 (血圧、心拍数、体温) の監視: 薬を服用する前、薬を服用してから 1 時間半後、および 8 時間後。 異常が発生した場合、生理学的措置がより頻繁に監視されます。
12. 英国ロンドンの NYU およびインペリアル カレッジで、同様の研究関心を持つ他の研究チームとのコンサルティングおよび共同作業を行っています。