Valutazione della fattibilità, sicurezza ed efficacia della psilocibina assistita dalla psicoterapia per il trattamento del disturbo ossessivo compulsivo grave

Contesto e motivazione della ricerca:

Il disturbo ossessivo-compulsivo (DOC) è un disturbo neuropsichiatrico caratterizzato da pensieri angoscianti ricorrenti e ansia sostanziale, accompagnati da comportamenti ripetitivi o rituali mentali eseguiti per controllare o alleviare questa ansia. Gli individui con disturbo ossessivo compulsivo hanno spesso una ridotta qualità della vita, compromissione funzionale e causano un notevole onere per l'assistenza e costi economici personali e sociali. La prevalenza una tantum del disturbo ossessivo compulsivo varia tra l'1,9% e il 2,5%, con pazienti che spesso non rispondono al trattamento farmacologico o psicologico offerto, e in casi estremi possono anche essere sottoposti a interventi neurochirurgici.

Esistono diversi possibili meccanismi fisiologici che portano allo sviluppo del disturbo ossessivo compulsivo, che possono indicare diverse possibili opzioni terapeutiche efficaci. Al giorno d'oggi vi è un consenso sul fatto che le vie dopaminergiche e serotoninergiche siano centrali per lo sviluppo del disturbo con i gangli della base come principale area di origine. Altre aree cerebrali coinvolte nel disturbo ossessivo compulsivo sono la corteccia orbitofrontale e la corteccia cingolata anteriore che sono collegate ai gangli della base e sono coinvolte nella regolazione dell'attenzione e della consapevolezza. L'attività anormale tra queste aree e altre aree subcorticali potrebbe spiegare perché l'elaborazione delle informazioni normalmente inconscia, diventa coscienza e richiede risorse aggiuntive per la sua regolazione. È stato anche suggerito che l'attività emotiva avversa (ansia, paura, disgusto) sperimentata nel disturbo ossessivo compulsivo sia correlata all'iperattività nell'amigdala. Il momentaneo sollievo provocato dal comportamento compulsivo forma un feedback positivo che perpetua il disturbo.

Il gold standard di cura per il disturbo ossessivo compulsivo oggi è una combinazione di inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) e terapia cognitivo comportamentale (CBT). La maggior parte dei pazienti sperimenterà almeno un certo sollievo sintomatico con questi interventi; tuttavia, la ricaduta dei sintomi si verifica nel 40-60% dei pazienti e circa il 25% dei pazienti non risponde al trattamento. Altri trattamenti esistenti (farmacologici o neurochirurgici) presentano un rischio maggiore di gravi effetti collaterali. È importante notare che anche per quei pazienti che rispondono al trattamento ci sono ancora significativi sintomi residui e compromettenti. Sembra quindi che vi sia una reale e immediata necessità di esplorare nuove opzioni alternative per il trattamento del disturbo ossessivo compulsivo che possano beneficiare in modo ampio e continuo i pazienti, con minori rischi e minori effetti collaterali.

Una nuova e promettente prospettiva di trattamento nella salute mentale è l'uso di sostanze psichedeliche, che interagiscono con i percorsi serotoninergici e inducono una potente esperienza soggettiva con il potenziale per la trasformazione psicologica. In particolare, la psilocibina ha ricevuto attenzione nella ricerca come alternativa promettente nel trattamento di gravi malattie mentali. La psilocibina è un profarmaco che viene rapidamente convertito dall'organismo in psilocina (4-OH-dimetiltriptamina), un agonista parziale del recettore 5-HT2A. Sia la psilocibina che la psilocina, che hanno proprietà psicoattive, si trovano naturalmente nei funghi Psilocybe e sono strutturalmente simili al neurotrasmettitore endogeno serotonina.

Come agonista diretto del 5-HT2A, la psilocibina ha un potenziale terapeutico unico rispetto ad altri trattamenti farmacologici per il disturbo ossessivo compulsivo come gli SSRI. Gli studi sugli animali hanno mostrato una maggiore flessibilità cognitiva, apprendimento associativo, plasticità corticale ed effetti antidepressivi in ​​risposta all'attivazione di 5-HT2A.

La prima ricerca clinica in corso con la psilocibina ha esaminato la sicurezza e l'efficacia della psilocibina nel trattamento del disagio psicologico nei pazienti con cancro terminale in stadio avanzato. La ricerca in doppio cieco, controllata con placebo, è stata condotta presso il Los Angeles Biomedical Research Institute, Harbor-UCLA Medical Center (Torrance, California). I ricercatori hanno concluso che la psilocibina è sicura e ben tollerata alla dose di 0,2 mg/kg.

A seguito di questa ricerca, due diversi gruppi di ricerca, nella Johns Hopkins University e nella New York University, hanno ricevuto l'approvazione della FDA per somministrare una dose più elevata di psilocibina in una popolazione clinica simile. Questi percorsi hanno mostrato risultati promettenti per la sicurezza, la riduzione del disagio psicologico e un significativo miglioramento dell'ansia e della depressione.

Nella loro ricerca, Griffiths e colleghi, hanno esaminato l'efficacia della psilocibina nel ridurre l'ansia e la depressione in 51 pazienti affetti da un cancro terminale allo stadio terminale e che manifestavano sintomi di ansia e depressione. Questo studio randomizzato, in doppio cieco, incrociato ha studiato gli effetti di una dose molto bassa (simile al placebo) (1 o 3 mg/70 kg) rispetto a una dose elevata (22 o 30 mg/70 kg) di psilocibina. Non si sono verificati eventi avversi gravi attribuiti alla somministrazione di psilocibina. Ci sono stati aumenti moderati transitori della pressione arteriosa sistolica e/o diastolica dopo la psilocibina (nel 34% dei partecipanti alla sessione ad alto dosaggio e nel 17% dei partecipanti alla sessione a basso dosaggio), nessuno di questi episodi ha soddisfatto i criteri per l'intervento medico. Nausea o vomito si sono verificati nel 15% dei partecipanti alla sessione ad alto dosaggio. Un episodio di disagio fisico (di qualsiasi tipo) si è verificato nel 21% dei partecipanti nella sessione ad alto dosaggio e nell'8% nella sessione a basso dosaggio. Disagio psicologico (di qualsiasi tipo) si è verificato nel 32% dei partecipanti nella sessione ad alto dosaggio e nel 12% nella sessione a basso dosaggio. Un episodio di ansia si è verificato nel 26% dei partecipanti nella sessione ad alto dosaggio e nel 15% nella sessione a basso dosaggio. Un partecipante ha avuto un episodio transitorio di ideazione paranoica (2% delle sessioni ad alto dosaggio). Non ci sono stati casi di disturbo della percezione persistente da allucinogeni (HPPD) o psicosi prolungata. Nei due gruppi di sequenza della dose, il tasso complessivo di risposta clinica a 6 mesi è stato rispettivamente del 78% e dell'83% per la depressione e l'ansia, e il tasso complessivo di remissione dei sintomi a 6 mesi per tutti i partecipanti è stato rispettivamente del 65% e del 57%. .

Ross e colleghi hanno condotto uno studio crossover in doppio cieco, controllato con placebo, con 29 pazienti con ansia e depressione correlate al cancro che sono stati assegnati in modo casuale e hanno ricevuto un trattamento con psilocibina a dose singola (0,3 mg/kg) o niacina (placebo attivo) , sia in concomitanza con la psicoterapia (prima e dopo la somministrazione del farmaco). Gli effetti avversi più comuni sono stati aumenti non clinicamente significativi della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca (76%), mal di testa/emicrania (28%), nausea (14%), ansia transitoria (17%) e sintomi psicotici transitori. 7%). Gli effetti avversi medici e psichiatrici attribuibili alla psilocibina sono tutti noti, transitori e tollerabili. Non ci sono stati casi di psicosi prolungata o HPPD e nessun partecipante ha richiesto il ricovero psichiatrico. La psilocibina ha prodotto miglioramenti immediati, sostanziali e sostenuti nell'ansia e nella depressione, questo effetto è stato mantenuto a 6,5 ​​mesi di follow-up.

Questi studi e altri hanno dimostrato la sicurezza del trattamento e l'elevata efficacia nella riduzione dei sintomi di ansia e depressione con effetto prolungato a 6 mesi di follow-up. Questi risultati, insieme alla comprensione teorica del meccanismo d'azione della psilocibina e alla comprensione della patologia neuropsicologica del disturbo ossessivo compulsivo, incoraggiano a indagare sul potenziale della psilocibina come nuovo trattamento significativo per questo disturbo. La ricerca sugli effetti benefici della psilocibina per i pazienti con disturbo ossessivo compulsivo è agli inizi, ma i risultati preliminari mostrano una potenziale efficacia nel trattamento del disturbo.

Matsushima e colleghi, hanno utilizzato un modello murino per il disturbo ossessivo compulsivo e hanno scoperto che la psilocibina (sia sintattica che in forma di fungo) inibiva significativamente il comportamento compulsivo (seppellimento del marmo) senza influire sull'attività locomotoria. Inoltre, diversi casi clinici hanno mostrato effetti benefici della psilocibina per le persone con disturbo ossessivo compulsivo. Ad esempio, Leonard e Rapoport (1987) e Moreno e Delgado (1997) hanno riferito che tra i tossicodipendenti con disturbo ossessivo compulsivo vi era un peggioramento dei sintomi sotto l'influenza della cocaina, ma una remissione dei sintomi per ore/giorni dopo l'uso di psilocibina. Wilcox (2014) ha descritto un caso in cui un paziente con disturbo ossessivo compulsivo automedicato con psilocibina, una volta ogni tre settimane, ha sperimentato un effetto preservato di riduzione dell'ansia, pensieri ossessivi e comportamento compulsivo. In un altro caso clinico, un paziente affetto da un disturbo di dismorfismo corporeo (che trascorreva circa 4 ore al giorno esaminandosi allo specchio), ha sperimentato una significativa riduzione del disagio e un notevole cambiamento nella percezione del corpo a seguito di dosi multiple di psilocibina.

Moreno et al. 2006 ha condotto uno studio semi aperto che ha esaminato l'effetto della psilocibina su nove partecipanti con disturbo ossessivo compulsivo da lieve a grave, che avevano almeno un "fallimento del trattamento" definito come una mancanza di miglioramento significativo dopo un trattamento adeguato. Le dosi erano 25 (dose molto bassa [VLD]), 100 (dose bassa [LD]), 200 (dose media [MD]) e 300 (dose alta [HD]) µg/kg. LD, MD e HD sono stati assegnati in questo ordine e VLD è stato inserito in modo casuale e in doppio cieco in qualsiasi momento dopo la prima dose (LD). Nelle misurazioni durante le 24 ore successive a ciascuna dose, tutti i partecipanti hanno sperimentato un significativo sollievo dei sintomi (23%-100% misurato dalla Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale [YBOCS]) in almeno una delle sessioni. Due dei soggetti hanno riferito che il loro miglioramento sintomatico è durato la maggior parte della settimana successiva dopo il test. Un soggetto ha ottenuto una remissione a lungo termine alla fine delle 4 sessioni di test, come misurato al follow-up di 6 mesi. Tuttavia, non vi era alcuna chiara relazione dose-risposta con il cambiamento del punteggio YBOCS e nessuna correlazione tra la riduzione del punteggio YBOCS e l'intensità percepita dell'esperienza psichedelica.

Questi risultati preliminari sottolineano la necessità di ulteriori ricerche per esaminare l'efficacia della psilocibina nel trattamento del disturbo ossessivo compulsivo. Inoltre, l'unico studio clinico fino ad oggi non includeva la psicoterapia per i pazienti sotto l'influenza della psilocibina. Studi precedenti hanno dimostrato che una relazione terapeutica preliminare prima della somministrazione di psilocibina aumenta la probabilità di una "esperienza di picco" durante le sessioni. Inoltre, due studi più recenti hanno sottolineato l'importanza della psicoterapia durante e prima delle sessioni di psilocibina, toccando l'"intento" e formulando una relazione terapeutica precoce e forte. C'è anche un riferimento al "bagliore psichedelico", un effetto che dura per giorni e persino settimane dopo una sessione psichedelica durante la quale c'è una finestra unica per un significativo intervento psicoterapeutico trasformativo, molto probabilmente a causa della maggiore plasticità psicologica che segue una psichedelica esperienza.

L'attuale studio ha due obiettivi principali: 1. Determinare la sicurezza e l'efficacia della psilocibina per i pazienti affetti da disturbo ossessivo compulsivo. 2. Chiarire i meccanismi psicologici che contribuiscono all'effetto benefico della psilocibina sui sintomi del disturbo ossessivo compulsivo.

Piano di ricerca:

L'attuale ricerca mira a esaminare la fattibilità, la sicurezza e l'efficacia della psilocibina assistita dalla psicoterapia per il trattamento del disturbo ossessivo compulsivo grave. Il protocollo prevede 15 sessioni terapeutiche, di cui 12 sessioni di un'ora e tre sessioni esperienziali di otto ore (sessione 4,8,12) sotto l'influenza della psilocibina. Nella prima sessione esperienziale i partecipanti riceveranno una dose di sicurezza di 10 mg/70 kg. Nella seconda e terza sessione, i partecipanti riceveranno una dose terapeutica di 30 mg/70 kg. Tre sessioni preparatorie avranno luogo prima della prima sessione esperienziale e tre sessioni di integrazione avranno luogo dopo ciascuna sessione esperienziale.

La ricerca coinvolgerà 15 partecipanti, e comprenderà le seguenti fasi:

Fase di selezione:

Il team di ricerca esaminerà i partecipanti tramite interviste telefoniche. I partecipanti che rispondono ai criteri di inclusione saranno invitati a ricevere e firmare moduli di consenso. Il membro della ricerca raccoglierà dati demografici e sullo stato di salute e registrerà i partecipanti secondo il protocollo di studio.

Fase preparatoria e finale di registrazione:

È noto che gli SSRI hanno un effetto contrario sulla psilocibina; pertanto, per consentire un pieno effetto della psilocibina è necessario evitare interazioni farmacologiche e interrompere il trattamento precedente. In un periodo di 4 settimane i partecipanti saranno sottoposti a sospensione del farmaco sotto supervisione psichiatrica. Durante il periodo di 4 settimane ogni partecipante avrà 2-4 sessioni (secondo necessità) con lo psichiatra ricercatore, per supervisionare il proprio stato clinico. Alla fine delle 4 settimane, avrà luogo una valutazione psichiatrica per determinare la disponibilità a iniziare il trattamento con psilocibina.

Valutazione di base e fase delle sessioni terapeutiche preparatorie:

Durante le 5-6 settimane dalla registrazione, i partecipanti avranno tre sessioni di psicoterapia preparatoria con una coppia di terapisti assegnati al loro trattamento. Prima della loro prima sessione di psicoterapia, i partecipanti completeranno la prima valutazione di base dei questionari di ricerca.

Fase di trattamento:

La fase di trattamento comprende tre sessioni esperienziali con psilocibina (sessioni 4, 8, 12) e tre sessioni di integrazione dopo ogni sessione esperienziale. Durante questa fase i partecipanti completeranno tre valutazioni utilizzando questionari di ricerca (sessioni 2, 10, 15).

Fine del trattamento e fase di follow-up:

La valutazione primaria dell'esito avverrà al termine dell'ultima seduta terapeutica (n.15). Ulteriori valutazioni avranno luogo a tre mesi e sei mesi/un anno di follow-up.

Procedura di ricerca I partecipanti firmeranno i moduli di consenso, prima di partecipare al trattamento di ricerca.

Il trattamento si basa su 15 sedute di terapia:

• Tre sessioni preliminari per stabilire l'alleanza terapeutica con i terapeuti e preparare il partecipante alla prima sessione esperienziale.
• Una sessione esperienziale di 8 ore con una dose di sicurezza di psilocibina (10 mg/70 kg). (V4)
• Il partecipante trascorrerà la notte presso la struttura medica, sotto la supervisione di un ricercatore.
• Una seduta di 1 ora con i terapisti, la mattina seguente (V5)
• Due sessioni di integrazione e preparazione per la prossima sessione esperienziale. (V6, V7)
• Una sessione esperienziale di 8 ore con una dose terapeutica di psilocibina (30 mg/70 kg). (V8)
• Il partecipante trascorrerà la notte presso la struttura medica, sotto la supervisione di un ricercatore.
• Una seduta di 1 ora con i terapisti, la mattina seguente (V9)
• Due sessioni di integrazione e preparazione per la prossima sessione esperienziale. (V10, V11)
• Una sessione esperienziale di 8 ore con una dose terapeutica di psilocibina (30 mg/70 kg). (V12)
• Il partecipante trascorrerà la notte presso la struttura medica, sotto la supervisione di un ricercatore.
• Una seduta di 1 ora con i terapisti, la mattina seguente (V13)
• Due sessioni di integrazione e sintesi. (V14, V15)

Possibile disagio:

È possibile che la psilocibina e l'esperienza che induce causino qualche disagio emotivo o fisico. Gli investigatori affronteranno tutti i possibili disagi e le misure appropriate per contenerli, nelle istruzioni di sicurezza della ricerca.

Scopo della ricerca:

L'obiettivo principale di questa ricerca è utilizzare strumenti di misurazione standardizzati per esplorare la sicurezza e l'efficacia della psicoterapia assistita da psilocibina nel trattamento dei sintomi gravi del disturbo ossessivo compulsivo. Un obiettivo secondario è quello di esplorare le possibili variabili alla base del cambiamento dei sintomi.

Gli obiettivi della ricerca:

L'obiettivo principale è valutare l'efficacia della psicoterapia assistita da psilocibina nel trattamento dei sintomi gravi del disturbo ossessivo compulsivo. Questa valutazione si baserà sul confronto delle valutazioni della misura di esito principale (Y-BOCS), al basale (sessione 2) a metà e alla fine del trattamento (sessione 10, 15 rispettivamente). Un punteggio inferiore a 14 o una riduzione del 35% del punteggio complessivo sarà considerato come remissione (Lewin, Nadai, Park, Goodman, Murphy & Stroch, 2011).

Obiettivi secondari: valutare la sicurezza raccogliendo dati sugli effetti collaterali e valutare le possibili variabili spirituali alla base del cambiamento dei sintomi tramite questionari standardizzati e interviste semi-costruite.

Sicurezza:

L'obiettivo generale di sicurezza è valutare l'occorrenza e la frequenza degli eventi avversi durante il trattamento. Ciò include ideazione e/o comportamento suicidario e risposte fisiologiche o psicologiche avverse. La sicurezza dell'uso della psilocibina è stata precedentemente dimostrata in diverse ricerche cliniche.

Potenziali effetti avversi:

In generale, le droghe psichedeliche hanno bassi livelli di tossicità fisiologica e ricerche precedenti non indicano alcuna prova di tossicità, danni agli organi o disfunzioni neurofisiologiche. Possibili effetti fisiologici sperimentati sotto l'influenza di sostanze psichedeliche possono includere: vertigini, debolezza, tremore, parestesia, nausea, sete, visione offuscata, pupille dilatate e iperreflessia. Questi effetti somatici sono dinamici e relativamente minori, anche quando l'effetto psicologico (sensoriale, percettivo e cognitivo) è forte/intenso. Il rischio significativo associato all'assunzione di psilocibina è un'esperienza soggettiva di paura e ansia, panico, disforia e/o paranoia.

Recenti studi clinici riportano un elevato livello di sicurezza senza effetti avversi. Gli elevati livelli di sicurezza possono essere attribuiti a diversi parametri di controllo descritti di seguito e al rispetto delle linee guida sulla sicurezza nella psicoterapia clinica con sostanze psichedeliche. L'uso della psilocibina richiede un significativo mantenimento psicoterapeutico dell'esperienza soggettiva, che fornirà un ambiente sicuro e di supporto durante l'esperienza psichedelica. Le linee guida sulla sicurezza nella psicoterapia clinica con sostanze psichedeliche descrivono la presenza e i processi terapeutici, nonché il set e le impostazioni necessarie per fornire un ambiente emotivo ed esterno di supporto.

Misure di sicurezza:

1. Controllare la qualità della psilocibina e garantire che sia prodotta in condizioni GMP.
2. Controllo per dosaggio appropriato e adeguato.
3. Controllo di un protocollo rigoroso per lo screening dei partecipanti idonei allo studio (per i dettagli vedere la sezione sui criteri di inclusione-esclusione)
4. Reclutamento di psicoterapeuti professionisti ed esperti con la formazione adeguata per la psicoterapia clinica con sostanze psichedeliche. I professionisti seguiranno una formazione unica per lavorare con il protocollo di psicoterapia scritto per la ricerca in corso.
5. Gli psicoterapeuti lavoreranno in coppia (un uomo e una donna), per fornire uno spazio di contenimento ottimale per ogni partecipante.
6. Una vicinanza di un team medico per caso di emergenza.
7. Fornire sessioni preparatorie e di integrazione prima e dopo le sessioni di psilocibina.
8. Preparazione e utilizzo di una stanza confortevole e accogliente per la seduta terapeutica. L'ambiente fisico in cui si svolge il trattamento dovrebbe essere adatto alla sicurezza fisica ed emotiva del partecipante. Ciò significa creare un ambiente indulgente, che fornisca un'atmosfera piacevole e accogliente, e possa suscitare un senso di intimità e connessione. Contrariamente all'ambiente di un ospedale, uno spazio come questo supporta e rafforza il senso di sicurezza e connessione del partecipante, aiutandolo così a contenere l'intensa esperienza psichedelica.

9. Linee guida per il processo psicoterapeutico: queste linee guida si basano sulla prospettiva umanistica e riguardano le caratteristiche del processo terapeutico:

   • Una presenza solidale, accettante e non giudicante del terapeuta.
   • L'importanza dell'alleanza terapeutica e della fiducia tra partecipante e terapeuti.
   • Un approccio non direttivo, una presenza solidale e gentile che rimane con l'esperienza in dispiegamento del partecipante.
   • Considerare la mente come multidimensionale, facendo spazio alle diverse dimensioni dell'esperienza interna: fisica, emotiva e spirituale.
10. Mantenere un monitoraggio ben documentato dello studio e dello stato dei partecipanti durante il periodo di studio.
11. Monitoraggio della misura fisiologica (pressione sanguigna, frequenza cardiaca e temperatura corporea) durante le sessioni psichedeliche con psilocibina: prima di assumere il farmaco, un'ora e mezza dopo l'assunzione del farmaco e 8 ore dopo. In caso di anomalie le misure fisiologiche saranno monitorate più frequentemente.
12. Consulenza e collaborazione con altri gruppi di ricerca con interessi di ricerca simili, presso la NYU e l'Imperial College di Londra, Regno Unito.