Évaluation de la faisabilité, de l'innocuité et de l'efficacité de la psilocybine assistée par psychothérapie pour le traitement du TOC sévère

Contexte et justification de la recherche :

Le trouble obsessionnel-compulsif (TOC) est un trouble neuropsychiatrique caractérisé par des pensées angoissantes récurrentes et une anxiété importante, accompagnées de comportements répétitifs ou de rituels mentaux exécutés pour contrôler ou atténuer cette anxiété. Les personnes atteintes de TOC ont souvent une qualité de vie réduite, une déficience fonctionnelle et entraînent un fardeau substantiel pour les soignants et des coûts économiques personnels et sociétaux. La prévalence au cours de la vie du TOC varie entre 1,9 % et 2,5 %, les patients ne répondant souvent pas au traitement pharmacologique ou psychologique proposé et, dans les cas extrêmes, peuvent même subir des interventions neurochirurgicales.

Il existe plusieurs mécanismes physiologiques possibles conduisant au développement du TOC, ce qui peut indiquer plusieurs options de traitement efficaces possibles. De nos jours, il existe un consensus sur le fait que les voies dopaminergiques et sérotoninergiques sont au cœur du développement de la maladie avec les ganglions de la base comme principale zone d'origine. D'autres zones cérébrales impliquées dans le TOC sont le cortex orbitofrontal et le cortex cingulaire antérieur qui sont connectés aux ganglions de la base et sont impliqués dans la régulation de l'attention et de la conscience. Une activité anormale entre ces zones et d'autres zones sous-corticales pourrait expliquer pourquoi le traitement de l'information, normalement inconscient, devient conscient et nécessite des ressources supplémentaires pour sa régulation. Il a également été suggéré que l'activité émotionnelle aversive (anxiété, peur, dégoût) ressentie dans le TOC est liée à l'hyperactivité de l'amygdale. Le soulagement momentané apporté par le comportement compulsif forme une rétroaction positive qui perpétue le trouble.

Aujourd'hui, l'étalon-or des soins pour le TOC est une combinaison d'inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et de thérapie cognitivo-comportementale (TCC). La plupart des patients connaîtront au moins un certain soulagement symptomatique avec ces interventions ; cependant, une rechute des symptômes survient chez 40 à 60 % des patients et environ 25 % des patients ne répondent pas au traitement . D'autres traitements existants (qu'ils soient pharmacologiques ou neurochirurgicaux) présentent un risque plus élevé d'effets secondaires graves. Il est important de noter que même pour les patients qui répondent au traitement, il existe encore d'importants symptômes résiduels invalidants. Il semble donc qu'il existe un besoin réel et immédiat d'explorer de nouvelles options alternatives pour le traitement du TOC qui puissent bénéficier largement et en continu aux patients, avec un risque moindre et moins d'effets secondaires.

Une nouvelle perspective prometteuse de traitement en santé mentale est l'utilisation de substances psychédéliques, qui interagissent avec les voies sérotoninergiques et induisent une expérience subjective puissante avec un potentiel de transformation psychologique. Plus précisément, la psilocybine a retenu l'attention dans la recherche en tant qu'alternative prometteuse dans le traitement des maladies mentales graves. La psilocybine est une prodrogue qui est rapidement convertie par l'organisme en psilocine (4-OH-diméthyltryptamine), un agoniste partiel des récepteurs 5-HT2A. La psilocybine et la psilocine, qui ont des propriétés psychoactives, sont naturellement présentes dans les champignons Psilocybe et sont structurellement similaires à la sérotonine, un neurotransmetteur endogène.

En tant qu'agoniste direct de la 5-HT2A, la psilocybine a un potentiel thérapeutique unique par rapport à d'autres traitements pharmacologiques du TOC tels que les ISRS. Des études animales ont montré une augmentation de la flexibilité cognitive, de l'apprentissage associatif, de la plasticité corticale et des effets antidépresseurs en réponse à l'activation de la 5-HT2A.

La première recherche clinique en cours sur la psilocybine a examiné l'innocuité et l'efficacité de la psilocybine dans le traitement de la détresse psychologique chez les patients atteints d'un cancer terminal à un stade avancé. La recherche en double aveugle et contrôlée par placebo a été menée au Los Angeles Biomedical Research Institute, Harbor-UCLA Medical Center (Torrance, Californie). Les chercheurs ont conclu que la psilocybine est sûre et bien tolérée à une dose de 0,2 mg/kg.

Suite à cette recherche, deux groupes de recherche différents, à l'Université Johns Hopkins et à l'Université de New York, ont reçu l'approbation de la FDA pour administrer une dose plus élevée de psilocybine dans une population clinique similaire. Ces sentiers ont montré des résultats prometteurs pour la sécurité, la réduction de la détresse psychologique et une amélioration significative de l'anxiété et de la dépression.

Dans leurs recherches, Griffiths et ses collègues ont examiné l'efficacité de la psilocybine pour réduire l'anxiété et la dépression chez 51 patients souffrant d'un cancer en phase terminale et présentant des symptômes d'anxiété et de dépression. Cet essai randomisé, en double aveugle et croisé a étudié les effets d'une dose très faible (de type placebo) (1 ou 3 mg/70 kg) par rapport à une dose élevée (22 ou 30 mg/70 kg) de psilocybine. Aucun événement indésirable grave attribué à l'administration de psilocybine n'est survenu. Il y a eu des augmentations modérées transitoires de la pression artérielle systolique et/ou diastolique après la psilocybine (chez 34 % des participants à la session à forte dose et 17 % des participants à la session à faible dose), aucun de ces épisodes ne répondait aux critères d'intervention médicale. Des nausées ou des vomissements sont survenus chez 15 % des participants à la séance à forte dose. Un épisode d'inconfort physique (de tout type) s'est produit chez 21 % des participants à la session à forte dose et 8 % à la session à faible dose. Un inconfort psychologique (de tout type) est survenu chez 32 % des participants à la session à forte dose et 12 % à la session à faible dose. Un épisode d'anxiété est survenu chez 26 % des participants à la séance à forte dose et 15 % à la séance à faible dose. Un participant a eu un épisode transitoire d'idéation paranoïaque (2 % des séances à forte dose). Il n'y a eu aucun cas de trouble de la perception persistante des hallucinogènes (HPPD) ou de psychose prolongée. Dans les deux groupes de séquences de doses, le taux global de réponse clinique à 6 mois était de 78 % et 83 % pour la dépression et l'anxiété, respectivement, et le taux global de rémission des symptômes à 6 mois pour tous les participants était de 65 % et 57 %, respectivement. .

Ross et ses collègues ont mené un essai croisé en double aveugle, contrôlé par placebo, avec 29 patients souffrant d'anxiété et de dépression liées au cancer qui ont été assignés au hasard et ont reçu un traitement avec une dose unique de psilocybine (0,3 mg/kg) ou de niacine (placebo actif) , à la fois en conjonction avec la psychothérapie (avant et après l'administration de médicaments). Les effets indésirables les plus fréquents étaient des élévations non cliniquement significatives de la tension artérielle et de la fréquence cardiaque (76 %), des maux de tête/migraines (28 %), des nausées (14 %), une anxiété passagère (17 %) et des symptômes transitoires de type psychotique ( 7%). Les effets indésirables médicaux et psychiatriques attribuables à la psilocybine sont tous connus, transitoires et tolérables. Il n'y a eu aucun cas de psychose prolongée ou d'HPPD, et aucun participant n'a nécessité d'hospitalisation psychiatrique. La psilocybine a produit des améliorations immédiates, substantielles et durables de l'anxiété et de la dépression, cet effet a été maintenu à 6,5 mois de suivi.

Ces essais et d'autres ont montré l'innocuité du traitement et une efficacité élevée dans la réduction des symptômes d'anxiété et de dépression avec un effet durable à 6 mois de suivi. Ces découvertes, associées à la compréhension théorique du mécanisme d'action de la psilocybine et à la compréhension de la pathologie neuropsychologique du TOC, encouragent à étudier le potentiel de la psilocybine en tant que nouveau traitement significatif pour ce trouble. La recherche des effets bénéfiques de la psilocybine pour les patients atteints de TOC en est à ses balbutiements, mais les résultats préliminaires montrent une efficacité potentielle dans le traitement du trouble.

Matsushima et ses collègues ont utilisé un modèle de souris pour le TOC et ont découvert que la psilocybine (à la fois syntaxique et sous forme de champignon) inhibait de manière significative le comportement compulsif (enfouissement de marbre) sans affecter l'activité locomotrice. De plus, plusieurs rapports de cas ont montré les effets bénéfiques de la psilocybine pour les personnes atteintes de TOC. Par exemple, Leonard et Rapoport (1987) et Moreno et Delgado (1997) ont rapporté que chez les toxicomanes souffrant de TOC, il y avait une aggravation des symptômes sous l'influence de la cocaïne, mais une rémission des symptômes pendant des heures/jours après l'utilisation de la psilocybine. Wilcox (2014) a décrit un cas dans lequel un patient atteint de TOC auto-médicamenté avec de la psilocybine, une fois toutes les trois semaines, a ressenti un effet préservé d'anxiété réduite, de pensées obsessionnelles et de comportement compulsif. Dans un autre rapport de cas, un patient souffrant d'un trouble dysmorphique corporel (passant environ 4 heures par jour à s'examiner dans le miroir), a connu une réduction significative de la détresse et un changement notable de la perception corporelle suite à des doses multiples de psilocybine.

Moreno et al. 2006 a mené un essai semi-ouvert examinant l'effet de la psilocybine sur neuf participants atteints de TOC léger à sévère, qui avaient au moins un "échec de traitement" défini comme une absence d'amélioration significative après un traitement adéquat. Les doses étaient de 25 (très faible dose [VLD]), 100 (faible dose [LD]), 200 (dose moyenne [DM]) et 300 (forte dose [HD]) µg/kg. LD, MD et HD ont été attribués dans cet ordre, et VLD a été inséré de manière aléatoire et en double aveugle à tout moment après la première dose (LD). Dans les mesures effectuées au cours des 24 heures suivant chaque dose, tous les participants ont ressenti un soulagement significatif des symptômes (23 % à 100 %, mesuré par l'échelle Yale-Brown Obsessive-Compulsive [YBOCS]) dans au moins une des séances. Deux des sujets ont rapporté que leur amélioration symptomatique a duré la majeure partie de la semaine suivante après le test. Un sujet a obtenu une rémission à long terme à la fin des 4 séances de test, telle que mesurée au suivi de 6 mois. Il n'y avait cependant aucune relation dose-réponse claire avec le changement du score YBOCS et aucune corrélation entre la réduction du score YBOCS et l'intensité perçue de l'expérience psychédélique.

Ces résultats préliminaires soulignent la nécessité de poursuivre les recherches pour examiner l'efficacité de la psilocybine dans le traitement du TOC. De plus, le seul essai clinique à ce jour n'incluait pas de psychothérapie pour les patients sous l'influence de la psilocybine. Des études antérieures ont montré qu'une relation thérapeutique préliminaire avant l'administration de psilocybine augmente la probabilité d'une "expérience de pointe" pendant les séances. De plus, deux études plus récentes ont souligné l'importance de la psychothérapie pendant et avant les séances de psilocybine, abordant « l'intention » et formulant une relation thérapeutique précoce et solide. Il y a aussi une référence à la «rémanence psychédélique», un effet qui dure des jours voire des semaines après une séance psychédélique au cours de laquelle il existe une fenêtre unique pour une intervention psychothérapeutique transformatrice significative, très probablement en raison de la plasticité psychologique accrue suite à une séance psychédélique. expérience.

L'étude actuelle a deux objectifs principaux : 1. Déterminer l'innocuité et l'efficacité de la psilocybine pour les patients souffrant de TOC. 2. Élucider les mécanismes psychologiques contribuant à l'effet bénéfique de la psilocybine sur les symptômes du TOC.

Plan de recherche:

La recherche actuelle vise à examiner la faisabilité, l'innocuité et l'efficacité de la psilocybine assistée par psychothérapie pour le traitement du TOC sévère. Le protocole comprend 15 séances thérapeutiques, dont 12 séances d'une heure et trois séances expérientielles de huit heures (session 4,8,12) sous l'influence de la psilocybine. Lors de la première session expérimentale, les participants recevront une dose de sécurité de 10 mg/70 kg. Lors des deuxième et troisième sessions, les participants recevront une dose thérapeutique de 30 mg/70 kg. Trois sessions préparatoires auront lieu avant la première session expérientielle, et trois sessions d'intégration auront lieu après chaque session expérientielle.

La recherche comprendra 15 participants et comprendra les phases suivantes :

Phase de sélection :

L'équipe de recherche sélectionnera les participants via des entretiens téléphoniques. Les participants répondant aux critères d'inclusion seront invités à recevoir et à signer des formulaires de consentement. Le membre de la recherche recueillera des données démographiques et sur l'état de santé et enregistrera les participants conformément au protocole de l'étude.

Phase d'inscription préparatoire et finale :

On sait que les ISRS ont un contre-effet sur la psilocybine ; par conséquent, pour permettre un effet complet de la psilocybine, il est nécessaire d'éviter les interactions médicamenteuses et d'interrompre le traitement précédent. Dans une période de 4 semaines, les participants subiront un retrait de médicaments sous surveillance psychiatrique. Au cours de la période de 4 semaines, chaque participant aura 2 à 4 séances (selon les besoins) avec le psychiatre chercheur, pour superviser son état clinique. Au bout de 4 semaines, une évaluation psychiatrique aura lieu pour déterminer si vous êtes prêt à commencer un traitement à la psilocybine.

Phase d'évaluation initiale et de séances thérapeutiques préparatoires :

Au cours des 5 à 6 semaines suivant l'inscription, les participants auront trois séances de psychothérapie préparatoires avec un couple de thérapeutes affectés à leur traitement. Avant leur première séance de psychothérapie, les participants rempliront la première évaluation de base des questionnaires de recherche.

Phase de traitement :

La phase de traitement comprend trois sessions expérientielles avec la psilocybine (sessions 4, 8, 12) et trois sessions d'intégration après chaque session expérientielle. Au cours de cette phase, les participants effectueront trois évaluations à l'aide de questionnaires de recherche (sessions 2, 10, 15).

Fin de traitement et phase de suivi :

L'évaluation des résultats primaires aura lieu à la fin de la dernière séance thérapeutique (n° 15). Des évaluations supplémentaires auront lieu à trois mois et à six mois/un an de suivi.

Procédure de recherche Les participants signeront des formulaires de consentement avant de participer au traitement de recherche.

Le traitement est basé sur 15 séances de thérapie :

• Trois séances préliminaires pour établir une alliance thérapeutique avec les thérapeutes et préparer le participant à la première séance expérientielle.
• Une séance expérientielle de 8 heures avec une dose de sécurité de psilocybine (10 mg/70 kg). (V4)
• Le participant passera la nuit à l'établissement médical, sous la supervision d'un membre de la recherche.
• Une séance d'1h avec les thérapeutes, le lendemain matin (V5)
• Deux sessions d'intégration et préparation de la prochaine session expérientielle. (V6, V7)
• Une séance expérientielle de 8 heures avec une dose thérapeutique de psilocybine (30 mg/70 kg). (V8)
• Le participant passera la nuit à l'établissement médical, sous la supervision d'un membre de la recherche.
• Une séance d'1h avec les thérapeutes, le lendemain matin (V9)
• Deux sessions d'intégration et préparation de la prochaine session expérientielle. (V10, V11)
• Une séance expérientielle de 8 heures avec une dose thérapeutique de psilocybine (30 mg/70 kg). (V12)
• Le participant passera la nuit à l'établissement médical, sous la supervision d'un membre de la recherche.
• Une séance d'1h avec les thérapeutes, le lendemain matin (V13)
• Deux séances d'intégration et de synthèse. (V14, V15)

Gêne possible :

Il est possible que la psilocybine et l'expérience qu'elle induit provoquent un certain inconfort émotionnel ou physique. Les enquêteurs aborderont tous les inconforts possibles et les mesures appropriées pour les contenir, dans les consignes de sécurité de la recherche.

Des fins de recherche:

L'objectif principal de cette recherche est d'utiliser des outils de mesure standardisés pour explorer l'innocuité et l'efficacité de la psychothérapie assistée par la psilocybine dans le traitement des symptômes graves du TOC. Un objectif secondaire est d'explorer les variables possibles sous-jacentes au changement des symptômes.

Objectifs de recherche:

L'objectif principal est d'évaluer l'efficacité de la psychothérapie assistée par la psilocybine dans le traitement des symptômes graves du TOC. Cette évaluation sera basée sur la comparaison des notes du principal critère de jugement (Y-BOCS), au départ (session 2) au milieu et à la fin du traitement (session 10, 15 respectivement). Un score inférieur à 14 ou une diminution de 35 % du score global sera considéré comme une rémission (Lewin, Nadai, Park, Goodman, Murphy & Stroch, 2011).

Objectifs secondaires : évaluer l'innocuité en recueillant des données sur les effets secondaires et en évaluant les éventuelles variables spirituelles sous-jacentes au changement des symptômes via des questionnaires standardisés et des entretiens semi-construits.

Sécurité:

L'objectif général de sécurité est d'évaluer la survenue et la fréquence des événements indésirables au cours du traitement. Cela comprend les idées et/ou comportements suicidaires et les réactions physiologiques ou psychologiques défavorables. La sécurité de l'utilisation de la psilocybine a déjà été prouvée dans plusieurs recherches cliniques.

Effets indésirables potentiels :

En général, les drogues psychédéliques ont de faibles niveaux de toxicité physiologique, et des recherches antérieures n'indiquent aucune preuve de toxicité, de dommages aux organes ou de dysfonctionnements neurophysiologiques. Les effets physiologiques possibles ressentis sous l'influence de substances psychédéliques peuvent inclure : étourdissements, faiblesse, tremblements, paresthésie, nausée, soif, vision floue, pupilles dilatées et hyperréflexie. Ces effets somatiques sont dynamiques et relativement mineurs, même lorsque l'effet psychologique (sensoriel, perceptif et cognitif) est fort/intense. Le risque significatif associé à la consommation de psilocybine est une expérience subjective de peur et d'anxiété, de panique, de dysphorie et/ou de paranoïa.

Des études cliniques récentes rapportent un niveau de sécurité élevé sans effets indésirables. Les niveaux de sécurité élevés peuvent être attribués à plusieurs paramètres de contrôle décrits ci-dessous et au respect des directives de sécurité en psychothérapie clinique avec des psychédéliques. L'utilisation de la psilocybine nécessite une prise en charge psychothérapeutique importante de l'expérience subjective, qui fournira un environnement sûr et favorable pendant l'expérience psychédélique. Les directives de sécurité en psychothérapie clinique avec des psychédéliques décrivent la présence et les processus thérapeutiques, ainsi que l'ensemble et les paramètres nécessaires pour fournir un environnement émotionnel et externe favorable.

Mesures de sécurité:

1. Contrôler la qualité de la psilocybine et s'assurer qu'elle est fabriquée dans des conditions GMP.
2. Contrôler pour un dosage approprié et ajusté.
3. Contrôler un protocole strict de sélection des participants éligibles à l'étude (pour plus de détails, voir la section sur les critères d'inclusion et d'exclusion)
4. Recruter des psychothérapeutes professionnels et expérimentés avec la formation appropriée pour la psychothérapie clinique avec des psychédéliques. Les professionnels suivront une formation unique pour travailler avec le protocole de psychothérapie rédigé pour la recherche en cours.
5. Les psychothérapeutes travailleront en binôme (un homme et une femme), afin d'offrir un espace de maintien optimal à chaque participant.
6. Une proximité d'une équipe médicale en cas d'urgence.
7. Offrir des séances de préparation et d'intégration avant et après les séances de psilocybine.
8. Préparer et utiliser une salle confortable et conviviale pour la séance thérapeutique. L'environnement physique dans lequel le traitement a lieu doit être adapté à la sécurité physique et émotionnelle du participant. Cela signifie créer un environnement indulgent, qui offre une atmosphère agréable et accueillante, et peut susciter un sentiment d'intimité et de connexion. Contrairement à l'environnement d'un hôpital, un espace comme celui-ci soutient et renforce le sentiment de sécurité et de connexion du participant, l'aidant ainsi à contenir l'intense expérience psychédélique.

9. Lignes directrices pour le processus de psychothérapie : ces lignes directrices sont basées sur la perspective humaniste et concernent les caractéristiques du processus thérapeutique :

   • Une présence de soutien, d'acceptation et de non-jugement du thérapeute.
   • L'importance de l'alliance thérapeutique et de la confiance entre le participant et les thérapeutes.
   • Une approche non directive, une présence douce et solidaire qui accompagne le déroulement de l'expérience du participant.
   • Considérer l'esprit comme multidimensionnel, faire de la place pour les diverses dimensions de l'expérience interne : physique, émotionnelle et spirituelle.
10. Maintenir un suivi bien documenté de l'étude et du statut des participants pendant la période d'étude.
11. Surveillance des mesures physiologiques (tension artérielle, rythme cardiaque et température corporelle) lors des séances psychédéliques avec la psilocybine : avant la prise du médicament, une heure et demie après la prise du médicament, et 8 heures après. En cas d'anomalies, des mesures physiologiques seront surveillées plus fréquemment.
12. Consultation et collaboration avec d'autres équipes de recherche ayant des intérêts de recherche similaires, à NYU et à l'Imperial College de Londres, au Royaume-Uni.