Ocena wykonalności, bezpieczeństwa i skuteczności psylocybiny wspomaganej psychoterapią w leczeniu ciężkich zaburzeń obsesyjno-kompulsyjnych

Tło i uzasadnienie badawcze:

Zaburzenie obsesyjno-kompulsyjne (OCD) to zaburzenie neuropsychiatryczne charakteryzujące się nawracającymi niepokojącymi myślami i znacznym lękiem, którym towarzyszą powtarzające się zachowania lub rytuały mentalne wykonywane w celu kontrolowania lub złagodzenia tego lęku. Osoby z OCD często mają obniżoną jakość życia, upośledzenie funkcjonalne i powodują znaczne obciążenie opiekunów oraz osobiste i społeczne koszty ekonomiczne. Rozpowszechnienie OCD w ciągu życia wynosi od 1,9% do 2,5%, u pacjentów często niereagujących na proponowane leczenie farmakologiczne lub psychologiczne, aw skrajnych przypadkach nawet poddawanych interwencjom neurochirurgicznym.

Istnieje kilka możliwych mechanizmów fizjologicznych prowadzących do rozwoju OCD, co może wskazywać na kilka możliwych skutecznych opcji leczenia. Obecnie panuje zgoda co do tego, że szlaki dopaminergiczne i serotonergiczne mają kluczowe znaczenie dla rozwoju zaburzenia, a zwoje podstawy mózgu są głównym obszarem jego pochodzenia. Inne obszary mózgu zaangażowane w OCD to kora oczodołowo-czołowa i przednia kora zakrętu obręczy, które są połączone ze zwojami podstawy i są zaangażowane w regulację uwagi i świadomości. Nieprawidłowa aktywność między tymi obszarami a innymi obszarami podkorowymi może wyjaśniać, dlaczego normalnie nieświadome przetwarzanie informacji staje się świadomością i wymaga dodatkowych zasobów do jego regulacji. Sugerowano również, że awersyjna aktywność emocjonalna (lęk, strach, wstręt) doświadczana w OCD wiąże się z nadpobudliwością ciała migdałowatego. Chwilowa ulga spowodowana kompulsywnym zachowaniem tworzy pozytywne sprzężenie zwrotne, które utrwala zaburzenie.

Złotym standardem opieki nad OCD jest obecnie połączenie selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI) i terapii poznawczo-behawioralnej (CBT). Większość pacjentów odczuje przynajmniej pewną ulgę w objawach dzięki tym interwencjom; jednak nawrót objawów występuje u 40%-60% pacjentów, a około 25% pacjentów nie reaguje na leczenie. Inne istniejące metody leczenia (farmakologiczne lub neurochirurgiczne) wiążą się z większym ryzykiem wystąpienia poważnych skutków ubocznych. Należy zauważyć, że nawet u tych pacjentów, którzy reagują na leczenie, nadal występują znaczne szczątkowe, upośledzające objawy. Wydaje się zatem, że istnieje realna i natychmiastowa potrzeba zbadania nowych alternatywnych opcji leczenia OCD, które mogą przynosić szerokie i stałe korzyści pacjentom, przy niższym ryzyku i mniejszej liczbie skutków ubocznych.

Nową i obiecującą perspektywą leczenia w zakresie zdrowia psychicznego jest stosowanie substancji psychedelicznych, które oddziałują ze szlakami serotonergicznymi i wywołują silne subiektywne doznania z potencjałem do psychologicznej transformacji. W szczególności psilocybina zyskała uwagę w badaniach jako obiecująca alternatywa w leczeniu ciężkich chorób psychicznych. Psilocybina jest prolekiem, który jest szybko przekształcany przez organizm w psilocynę (4-OH-dimetylotryptaminę), częściowego agonisty receptora 5-HT2A. Zarówno psilocybina, jak i psylocyna, które mają właściwości psychoaktywne, występują naturalnie w grzybach Psilocybe i są strukturalnie podobne do endogennego neuroprzekaźnika serotoniny.

Jako bezpośredni agonista 5-HT2A, psilocybina ma wyjątkowy potencjał terapeutyczny w porównaniu z innymi farmakologicznymi metodami leczenia OCD, takimi jak SSRI. Badania na zwierzętach wykazały zwiększoną elastyczność poznawczą, uczenie się asocjacyjne, plastyczność kory mózgowej i działanie przeciwdepresyjne w odpowiedzi na aktywację 5-HT2A.

Pierwsze bieżące badania kliniczne z psilocybiną dotyczyły bezpieczeństwa i skuteczności psilocybiny w leczeniu cierpienia psychicznego u pacjentów z nieuleczalnie zaawansowanym rakiem. Podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie przeprowadzono w Los Angeles Biomedical Research Institute, Harbor-UCLA Medical Center (Torrance, Kalifornia). Badacze doszli do wniosku, że psilocybina jest bezpieczna i dobrze tolerowana w dawce 0,2 mg/kg.

Po tych badaniach dwie różne grupy badawcze, na Johns Hopkins University i na New York University, otrzymały zgodę FDA na podawanie wyższej dawki psilocybiny w podobnej populacji klinicznej. Ślady te wykazały obiecujące wyniki w zakresie bezpieczeństwa, zmniejszenia stresu psychicznego oraz znacznej poprawy lęku i depresji.

W swoich badaniach Griffiths i współpracownicy zbadali skuteczność psilocybiny w zmniejszaniu lęku i depresji u 51 pacjentów cierpiących na terminalne stadium raka i doświadczających objawów lęku i depresji. Ta randomizowana, podwójnie ślepa, krzyżowa próba zbadała skutki bardzo niskiej (podobnej do placebo) dawki (1 lub 3 mg/70 kg) vs. wysokiej dawki (22 lub 30 mg/70 kg) psilocybiny. Nie wystąpiły żadne poważne zdarzenia niepożądane przypisywane podaniu psilocybiny. Były przejściowe umiarkowane wzrosty skurczowego i/lub rozkurczowego ciśnienia krwi po psilocybinie (u 34% uczestników sesji z dużą dawką i 17% uczestników z sesji z niską dawką), żaden z tych epizodów nie spełniał kryteriów interwencji medycznej. Nudności lub wymioty wystąpiły u 15% uczestników sesji z dużą dawką. Epizod fizycznego dyskomfortu (dowolnego rodzaju) wystąpił u 21% uczestników sesji z dużą dawką i 8% z sesji z niską dawką. Dyskomfort psychiczny (dowolny rodzaj) wystąpił u 32% uczestników sesji z dużą dawką i 12% z sesji z niską dawką. Epizod lęku wystąpił u 26% uczestników sesji z dużą dawką i 15% z sesji z niską dawką. Jeden uczestnik miał przejściowy epizod myśli paranoidalnych (2% sesji z wysokimi dawkami). Nie było przypadków halucynogennego uporczywego zaburzenia percepcji (HPPD) lub przedłużającej się psychozy. W dwóch grupach według kolejności dawkowania ogólny wskaźnik odpowiedzi klinicznej po 6 miesiącach wyniósł odpowiednio 78% i 83% dla depresji i lęku, a ogólny wskaźnik remisji objawów po 6 miesiącach dla wszystkich uczestników wyniósł odpowiednio 65% i 57% .

Ross i współpracownicy przeprowadzili podwójnie ślepą, kontrolowaną placebo próbę krzyżową z 29 pacjentami z lękiem i depresją związanymi z rakiem, którzy zostali losowo przydzieleni i otrzymali leczenie pojedynczą dawką psilocybiny (0,3 mg/kg) lub niacyną (aktywne placebo) , zarówno w połączeniu z psychoterapią (przed i po podaniu leku). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były nieklinicznie istotne podwyższenie ciśnienia krwi i częstości akcji serca (76%), bóle głowy/migreny (28%), nudności (14%), przejściowy niepokój (17%) i przemijające objawy psychotyczne ( 7%). Wszystkie medyczne i psychiatryczne skutki uboczne przypisywane psilocybinie są znane, były przejściowe i tolerowane. Nie było przypadków przedłużającej się psychozy lub HPPD, a żaden z uczestników nie wymagał hospitalizacji psychiatrycznej. Psilocybina wytworzyła natychmiastową, znaczną i trwałą poprawę lęku i depresji, efekt ten utrzymywał się po 6,5 miesiąca obserwacji.

Te i inne ślady wykazały bezpieczeństwo leczenia i wysoką skuteczność w redukcji objawów lękowych i depresyjnych z utrzymującym się efektem po 6 miesiącach obserwacji. Odkrycia te wzięte razem z teoretycznym zrozumieniem mechanizmu działania psilocybiny i ze zrozumieniem neuro-psychologicznej patologii OCD, zachęcają do zbadania potencjału psilocybiny jako nowego znaczącego leczenia tego zaburzenia. Badania korzystnego wpływu psilocybiny na pacjentów z OCD są w powijakach, ale wstępne wyniki wskazują na potencjalną skuteczność w leczeniu tego zaburzenia.

Matsushima i współpracownicy użyli mysiego modelu OCD i stwierdzili, że psilocybina (zarówno składniowa, jak i w postaci grzyba) znacznie hamowała zachowania kompulsywne (zakopywanie marmuru) bez wpływu na aktywność lokomotoryczną. Ponadto kilka opisów przypadków wykazało korzystny wpływ psilocybiny na osoby z OCD. Na przykład, Leonard i Rapoport (1987) oraz Moreno i Delgado (1997) donieśli, że wśród narkomanów z OCD nastąpiło pogorszenie symptomów pod wpływem kokainy, ale remisja symptomów na godziny/dni po zastosowaniu psilocybiny. Wilcox (2014) opisał przypadek, w którym pacjent z OCD samoleczony psilocybiną, raz na trzy tygodnie, doświadczył zachowanego efektu zmniejszonego niepokoju, obsesyjnych myśli i kompulsywnego zachowania. W innym opisie przypadku pacjent cierpiący na zaburzenie dysmorficzne ciała (spędzający około 4 godzin dziennie na przeglądaniu się w lustrze) doświadczył znacznego zmniejszenia cierpienia i zauważalnej zmiany w postrzeganiu ciała po wielokrotnym podaniu psilocybiny.

Moreno i in. 2006 przeprowadził półotwartą próbę badającą wpływ psilocybiny na dziewięciu uczestników z łagodnym do ciężkiego OCD, u których wystąpiło co najmniej jedno „niepowodzenie leczenia” zdefiniowane jako brak znaczącej poprawy po odpowiednim leczeniu. Dawki wynosiły 25 (bardzo niska dawka [VLD]), 100 (niska dawka [LD]), 200 (średnia dawka [MD]) i 300 (wysoka dawka [HD]) µg/kg. LD, MD i HD przypisywano w tej kolejności, a VLD wstawiano losowo iw sposób podwójnie ślepej próby w dowolnym momencie po pierwszej dawce (LD). W pomiarach w ciągu 24 godzin po każdej dawce wszyscy uczestnicy doświadczyli znacznej ulgi w objawach (23%-100% mierzonej za pomocą Yale-Brown Obsesyjno-Kompulsyjnej Skali [YBOCS]) w co najmniej jednej sesji. Dwóch pacjentów zgłosiło, że ich poprawa objawowa trwała przez większą część następnego tygodnia po teście. Jeden pacjent osiągnął długoterminową remisję pod koniec 4 sesji testowych, mierzoną podczas 6-miesięcznej obserwacji. Nie było jednak wyraźnego związku dawka-odpowiedź ze zmianą wyniku YBOCS i żadnej korelacji między zmniejszeniem wyniku YBOCS a postrzeganą intensywnością doznania psychedelicznego.

Te wstępne ustalenia podkreślają potrzebę dalszych badań w celu zbadania skuteczności psilocybiny w leczeniu OCD. Ponadto jedyne jak dotąd badanie kliniczne nie obejmowało psychoterapii pacjentów znajdujących się pod wpływem psilocybiny. Wcześniejsze badania wykazały, że wstępna relacja terapeutyczna przed podaniem psilocybiny zwiększa prawdopodobieństwo "doznania szczytowego" podczas sesji. Co więcej, dwa nowsze badania podkreśliły znaczenie psychoterapii podczas i przed sesjami psilocybinowymi, dotykając "intencji" i formułując wczesną i silną relację terapeutyczną. Istnieje również odniesienie do "psychodelicznej poświaty", efektu utrzymującego się przez kilka dni, a nawet tygodni po sesji psychedelicznej, podczas której istnieje wyjątkowe okno na znaczącą transformującą interwencję psychoterapeutyczną, najprawdopodobniej z powodu zwiększonej plastyczności psychologicznej po psychodelicznym doświadczenie.

Obecne badanie ma dwa główne cele: 1. Określenie bezpieczeństwa i skuteczności psilocybiny u pacjentów cierpiących na OCD. 2. Wyjaśnij psychologiczne mechanizmy przyczyniające się do korzystnego wpływu psilocybiny na objawy OCD.

Plan badań:

Obecne badania mają na celu zbadanie wykonalności, bezpieczeństwa i skuteczności psilocybiny wspomaganej psychoterapią w leczeniu ciężkiego OCD. Protokół obejmuje 15 sesji terapeutycznych, z których 12 to sesje jednogodzinne, a trzy to ośmiogodzinne sesje doświadczalne (sesja 4,8,12) pod wpływem psilocybiny. W pierwszej sesji eksperymentalnej uczestnicy otrzymają dawkę bezpieczeństwa 10mg/70kg. W drugiej i trzeciej sesji uczestnicy otrzymają terapeutyczną dawkę 30mg/70kg. Trzy sesje przygotowawcze odbędą się przed pierwszą sesją empiryczną, a po każdej sesji empirycznej trzy sesje integracyjne.

W badaniu weźmie udział 15 uczestników i będzie ono obejmowało następujące fazy:

Faza selekcji:

Zespół badawczy będzie sprawdzał uczestników za pomocą wywiadów telefonicznych. Uczestnicy spełniający kryteria włączenia zostaną poproszeni o otrzymanie i podpisanie formularzy zgody. Członek naukowy będzie zbierał dane demograficzne i dotyczące stanu zdrowia oraz rejestrował uczestników zgodnie z protokołem badania.

Faza przygotowawcza i końcowa rejestracji:

Wiadomo, że SSRI mają przeciwny wpływ na psilocybinę; dlatego, aby umożliwić pełny efekt psilocybiny, konieczne jest unikanie interakcji lekowych i przerwanie wcześniejszego leczenia. W ciągu 4 tygodni uczestnicy zostaną poddani odstawieniu leków pod nadzorem psychiatrycznym. W ciągu 4 tygodni każdy uczestnik będzie miał 2-4 sesje (w razie potrzeby) z psychiatrą badawczym, aby nadzorować swój stan kliniczny. Pod koniec 4 tygodni odbędzie się ocena psychiatryczna w celu ustalenia gotowości do rozpoczęcia leczenia psilocybiną.

Ocena wyjściowa i faza przygotowawczych sesji terapeutycznych:

W ciągu 5-6 tygodni od rejestracji uczestnicy przejdą trzy przygotowawcze sesje psychoterapeutyczne z kilkoma terapeutami przydzielonymi do ich leczenia. Przed pierwszą sesją psychoterapeutyczną uczestnicy wypełnią pierwszą ocenę bazową kwestionariuszy badawczych.

Faza leczenia:

Faza leczenia obejmuje trzy sesje empiryczne z psilocybiną (sesje 4, 8, 12) oraz trzy sesje integracyjne po każdej sesji empirycznej. Podczas tej fazy uczestnicy dokonają trzech ocen za pomocą kwestionariuszy badawczych (sesje 2, 10, 15).

Zakończenie leczenia i faza obserwacji:

Pierwotna ocena wyniku nastąpi na koniec ostatniej sesji terapeutycznej (nr 15). Dodatkowe oceny będą miały miejsce po trzech miesiącach i po sześciu miesiącach/roku.

Procedura badawcza Przed przystąpieniem do badania uczestnicy podpisują formularze zgody.

Leczenie opiera się na 15 sesjach terapeutycznych:

• Trzy sesje wstępne do nawiązania przymierza terapeutycznego z terapeutami i przygotowania uczestnika do pierwszej sesji empirycznej.
• 8-godzinna sesja doświadczalna z bezpieczną dawką psilocybiny (10mg/70kg). (V4)
• Uczestnik spędzi noc w placówce medycznej, pod opieką pracownika naukowego.
• Godzinna sesja z terapeutami, następnego dnia rano (V5)
• Dwie sesje integracyjne i przygotowanie do kolejnej sesji empirycznej. (V6, V7)
• 8-godzinna sesja doświadczalna z terapeutyczną dawką psilocybiny (30mg/70kg). (V8)
• Uczestnik spędzi noc w placówce medycznej, pod opieką pracownika naukowego.
• Godzinna sesja z terapeutami, następnego dnia rano (V9)
• Dwie sesje integracyjne i przygotowanie do kolejnej sesji empirycznej. (V10, V11)
• 8-godzinna sesja doświadczalna z terapeutyczną dawką psilocybiny (30mg/70kg). (V12)
• Uczestnik spędzi noc w placówce medycznej, pod opieką pracownika naukowego.
• Godzinna sesja z terapeutami następnego dnia rano (V13)
• Dwie sesje integracyjne i podsumowujące. (V14, V15)

Możliwy dyskomfort:

Możliwe, że psilocybina i wywoływane przez nią doznania spowodują pewien emocjonalny lub fizyczny dyskomfort. Badacze omówią wszystkie możliwe niedogodności i odpowiednie środki ich ograniczenia w instrukcjach bezpieczeństwa badań.

Cel badania:

Głównym celem tych badań jest użycie standardowych narzędzi pomiarowych do zbadania bezpieczeństwa i skuteczności psychoterapii wspomaganej psilocybiną w leczeniu ciężkich objawów OCD. Drugorzędnym celem jest zbadanie możliwych zmiennych leżących u podstaw zmiany objawów.

Cele badań:

Głównym celem jest ocena skuteczności psychoterapii wspomaganej psilocybiną w leczeniu ciężkich objawów OCD. Ta ocena będzie oparta na porównaniu ocen głównego wyniku (Y-BOCS) na początku (sesja 2) w środku i na końcu leczenia (odpowiednio sesja 10, 15). Wynik poniżej 14 lub spadek wyniku ogólnego o 35% zostanie uznany za remisję (Lewin, Nadai, Park, Goodman, Murphy i Stroch, 2011).

Cele drugorzędne: ocena bezpieczeństwa poprzez zebranie danych na temat skutków ubocznych oraz ocena możliwych duchowych zmiennych leżących u podstaw zmiany objawów za pomocą standardowych kwestionariuszy i częściowo skonstruowanych wywiadów.

Bezpieczeństwo:

Ogólnym celem bezpieczeństwa jest ocena występowania i częstości występowania zdarzeń niepożądanych podczas leczenia. Obejmuje to myśli i/lub zachowania samobójcze oraz niepożądane reakcje fizjologiczne lub psychologiczne. Bezpieczeństwo stosowania psilocybiny zostało wcześniej udowodnione w kilku badaniach klinicznych.

Potencjalne skutki uboczne:

Ogólnie rzecz biorąc, leki psychedeliczne mają niski poziom toksyczności fizjologicznej, a wcześniejsze badania nie wskazują na toksyczność, uszkodzenie narządów lub dysfunkcje neurofizjologiczne. Możliwe efekty fizjologiczne doświadczane pod wpływem substancji psychodelicznych mogą obejmować: zawroty głowy, osłabienie, drżenie, parestezje, nudności, pragnienie, niewyraźne widzenie, rozszerzone źrenice i hiperrefleksję. Te efekty somatyczne są dynamiczne i stosunkowo niewielkie, nawet jeśli efekt psychologiczny (zmysłowy, percepcyjny i poznawczy) jest silny/intensywny. Istotnym ryzykiem związanym z przyjmowaniem psilocybiny jest subiektywne doświadczenie strachu i niepokoju, paniki, dysforii i/lub paranoi.

Ostatnie badania kliniczne wskazują na wysoki poziom bezpieczeństwa bez skutków ubocznych. Wysokie poziomy bezpieczeństwa można przypisać kilku opisanym poniżej parametrom kontrolnym oraz przestrzeganiu wytycznych bezpieczeństwa w psychoterapii klinicznej z użyciem psychedelików. Użycie psilocybiny wymaga znacznego psychoterapeutycznego podtrzymania subiektywnego doznania, które zapewni bezpieczne i wspierające środowisko podczas doznania psychedelicznego. Wytyczne dotyczące bezpieczeństwa w psychoterapii klinicznej z użyciem psychedelików opisują obecność i procesy terapeutyczne, jak również zestaw i ustawienia potrzebne do zapewnienia wspierającego środowiska emocjonalnego i zewnętrznego.

Środki bezpieczeństwa:

1. Kontrolowanie jakości psilocybiny i zapewnienie, że jest produkowana zgodnie z warunkami GMP.
2. Kontrolowanie odpowiedniej i dostosowanej dawki.
3. Kontrolowanie ścisłego protokołu selekcji kwalifikujących się uczestników do badania (szczegółowe informacje znajdują się w sekcji Kryteria włączenia/wyłączenia)
4. Rekrutacja profesjonalnych i doświadczonych psychoterapeutów z odpowiednim przeszkoleniem w zakresie psychoterapii klinicznej z użyciem psychodelików. Profesjonaliści przejdą unikalne szkolenie do pracy z protokołem psychoterapii napisanym na potrzeby bieżących badań.
5. Psychoterapeuci będą pracować w parach (mężczyzna i kobieta), aby zapewnić każdemu uczestnikowi optymalną przestrzeń do trzymania.
6. Bliskość zespołu medycznego w nagłych przypadkach.
7. Zapewnienie sesji przygotowawczych i integracyjnych przed i po sesjach psilocybinowych.
8. Przygotowanie i użytkowanie wygodnej i przyjaznej sali do sesji terapeutycznej. Środowisko fizyczne, w którym odbywa się leczenie, powinno być odpowiednie dla fizycznego i emocjonalnego bezpieczeństwa uczestnika. Oznacza to stworzenie łagodnego środowiska, które zapewnia przyjemną i przyjazną atmosferę i może wywołać poczucie intymności i więzi. W przeciwieństwie do środowiska szpitalnego, taka przestrzeń wspiera i wzmacnia poczucie bezpieczeństwa i więzi uczestnika, pomagając mu w ten sposób powstrzymać intensywne doznanie psychodeliczne.

9. Wytyczne dotyczące procesu psychoterapii: wytyczne te oparte są na perspektywie humanistycznej i dotyczą charakterystyki procesu terapeutycznego:

   • Wspierająca, akceptująca i nieoceniająca obecność terapeuty.
   • Znaczenie przymierza terapeutycznego i zaufania między uczestnikiem a terapeutami.
   • Niedyrektywne podejście, wspierająca i łagodna obecność, która pozostaje z rozwijającym się doświadczeniem uczestnika.
   • Postrzeganie umysłu jako wielowymiarowego, robienie miejsca dla różnych wymiarów wewnętrznego doświadczenia: fizycznego, emocjonalnego i duchowego.
10. Utrzymanie dobrze udokumentowanego monitorowania badania i statusu uczestników w okresie badania.
11. Monitorowanie pomiarów fizjologicznych (ciśnienie krwi, tętno i temperatura ciała) podczas psychodelicznych sesji z psilocybiną: przed zażyciem narkotyku, półtorej godziny po zażyciu narkotyku i 8 godzin po. W przypadku nieprawidłowości pomiary fizjologiczne będą monitorowane częściej.
12. Konsultacje i współpraca z innymi zespołami badawczymi o podobnych zainteresowaniach badawczych w NYU i Imperial College w Londynie, UK.