Оценка осуществимости, безопасности и эффективности психотерапии с применением псилоцибина для лечения тяжелых обсессивно-компульсивных расстройств

Предыстория и обоснование исследования:

Обсессивно-компульсивное расстройство (ОКР) — это нейропсихиатрическое расстройство, характеризующееся повторяющимися тревожными мыслями и выраженной тревогой, сопровождающееся повторяющимся поведением или мыслительными ритуалами, выполняемыми для контроля или облегчения этой тревоги. Люди с ОКР часто имеют сниженное качество жизни, функциональные нарушения и создают значительную нагрузку на лиц, осуществляющих уход, а также личные и социальные экономические затраты. Распространенность обсессивно-компульсивного расстройства в течение жизни колеблется от 1,9% до 2,5%. при этом пациенты часто не реагируют на предлагаемое фармакологическое или психологическое лечение, а в крайних случаях даже могут подвергаться нейрохирургическим вмешательствам.

Существует несколько возможных физиологических механизмов, ведущих к развитию ОКР, что может указывать на несколько возможных эффективных вариантов лечения. В настоящее время существует консенсус в отношении того, что дофаминергические и серотонинергические пути играют центральную роль в развитии расстройства, причем базальные ганглии являются основной областью его возникновения. Другими областями мозга, вовлеченными в ОКР, являются орбитофронтальная кора и передняя поясная кора, которые связаны с базальными ганглиями и участвуют в регуляции внимания и сознания. Аномальная активность между этими областями и другими подкорковыми областями может объяснить, почему обычно бессознательная обработка информации становится сознательной и требует дополнительных ресурсов для ее регуляции. Также было высказано предположение, что аверсивная эмоциональная активность (тревога, страх, отвращение), испытываемая при ОКР, связана с гиперактивностью миндалевидного тела. Кратковременное облегчение, вызванное компульсивным поведением, формирует положительную обратную связь, которая увековечивает расстройство.

Золотым стандартом лечения ОКР сегодня является комбинация селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) и когнитивно-поведенческой терапии (КПТ). Большинство пациентов испытают, по крайней мере, некоторое облегчение симптомов после этих вмешательств; однако рецидив симптомов возникает у 40-60% пациентов, и около 25% пациентов не реагируют на лечение. Другие существующие методы лечения (фармакологические или нейрохирургические) имеют более высокий риск серьезных побочных эффектов. Важно отметить, что даже у тех пациентов, которые реагируют на лечение, все еще сохраняются значительные остаточные, ухудшающие симптомы. Таким образом, кажется, что существует реальная и безотлагательная потребность в изучении новых альтернативных вариантов лечения ОКР, которые могут широко и постоянно приносить пользу пациентам с меньшим риском и меньшим количеством побочных эффектов.

Новой и многообещающей перспективой лечения психических заболеваний является использование психоделических веществ, которые взаимодействуют с серотонинергическими путями и вызывают сильные субъективные переживания с потенциалом психологической трансформации. В частности, псилоцибин привлек внимание в исследованиях как многообещающая альтернатива в лечении тяжелых психических заболеваний. Псилоцибин представляет собой пролекарство, которое быстро превращается в организме в псилоцин (4-ОН-диметилтриптамин), частичный агонист 5-НТ2А-рецепторов. И псилоцибин, и псилоцин, обладающие психоактивными свойствами, встречаются в природе в грибах Psilocybe и структурно сходны с эндогенным нейротрансмиттером серотонином.

Как прямой агонист 5-HT2A, псилоцибин обладает уникальным терапевтическим потенциалом по сравнению с другими фармакологическими средствами лечения ОКР, такими как СИОЗС. Исследования на животных показали повышенную когнитивную гибкость, ассоциативное обучение, пластичность коры и антидепрессивные эффекты в ответ на активацию 5-HT2A.

В первом текущем клиническом исследовании псилоцибина изучалась безопасность и эффективность псилоцибина при лечении психологических расстройств у пациентов с терминальной поздней стадией рака. Двойное слепое плацебо-контролируемое исследование было проведено в Институте биомедицинских исследований Лос-Анджелеса, Медицинском центре Harbour-UCLA (Торранс, Калифорния). Исследователи пришли к выводу, что псилоцибин безопасен и хорошо переносится в дозе 0,2 мг/кг.

После этого исследования две разные исследовательские группы, в Университете Джона Хопкинса и в Нью-Йоркском университете, получили одобрение FDA на введение более высокой дозы псилоцибина в аналогичной клинической популяции. Эти маршруты показали многообещающие результаты в отношении безопасности, снижения психологического стресса и значительного улучшения состояния при тревоге и депрессии.

В своем исследовании Гриффитс и его коллеги изучили эффективность псилоцибина в снижении тревоги и депрессии у 51 пациента, страдающего терминальной стадией рака и испытывающего симптомы тревоги и депрессии. В этом рандомизированном двойном слепом перекрестном исследовании изучалось влияние очень низкой (плацебоподобной) дозы (1 или 3 мг/70 кг) по сравнению с высокой дозой (22 или 30 мг/70 кг) псилоцибина. Серьезных нежелательных явлений, связанных с введением псилоцибина, не наблюдалось. Отмечались транзиторные умеренные повышения систолического и/или диастолического артериального давления после псилоцибина (у 34% участников сеанса с высокими дозами и у 17% участников сеанса с низкими дозами), ни один из этих эпизодов не соответствовал критериям медицинского вмешательства. Тошнота или рвота возникали у 15% участников сеанса с высокими дозами. Эпизод физического дискомфорта (любого типа) возник у 21% участников сеанса с высокой дозой и у 8% участников сеанса с низкой дозой. Психологический дискомфорт (любого типа) возник у 32% участников сеанса с высокой дозой и у 12% участников сеанса с низкой дозой. Эпизод беспокойства произошел у 26% участников сеанса с высокой дозой и у 15% участников сеанса с низкой дозой. У одного участника был преходящий эпизод параноидальных мыслей (2% сеансов с высокими дозами). Случаев стойкого расстройства восприятия галлюциногенов (HPPD) или длительного психоза не было. В двух группах с последовательностью доз общая частота клинического ответа через 6 месяцев составила 78% и 83% для депрессии и тревоги соответственно, а общая частота ремиссии симптомов через 6 месяцев для всех участников составила 65% и 57% соответственно. .

Росс и его коллеги провели двойное слепое плацебо-контролируемое перекрестное исследование с участием 29 пациентов с тревогой и депрессией, связанными с раком, которые были рандомизированы и получали лечение однократной дозой псилоцибина (0,3 мг/кг) или ниацина (активное плацебо). , как в сочетании с психотерапией (до и после приема препарата). Наиболее частыми побочными эффектами были неклинически значимые повышения артериального давления и частоты сердечных сокращений (76%), головные боли/мигрень (28%), тошнота (14%), преходящее беспокойство (17%) и преходящие психотические симптомы. 7%). Медицинские и психические побочные эффекты, связанные с псилоцибином, известны, они были преходящими и переносимыми. Не было случаев длительного психоза или HPPD, и ни один из участников не нуждался в психиатрической госпитализации. Псилоцибин вызывал немедленные, существенные и устойчивые улучшения при тревоге и депрессии, этот эффект сохранялся в течение 6,5 месяцев наблюдения.

Эти и другие исследования показали безопасность лечения и высокую эффективность в снижении симптомов тревоги и депрессии с устойчивым эффектом в течение 6 месяцев наблюдения. Эти результаты, взятые вместе с теоретическим пониманием механизма действия псилоцибина и пониманием нейропсихологической патологии ОКР, побуждают исследовать потенциал псилоцибина как нового значимого лечения этого расстройства. Исследования благотворного воздействия псилоцибина на пациентов с ОКР находятся в зачаточном состоянии, но предварительные результаты показывают его потенциальную эффективность в лечении расстройства.

Мацусима и его коллеги использовали модель ОКР на мышах и обнаружили, что псилоцибин (как синтаксический, так и в форме гриба) значительно ингибирует компульсивное поведение (закапывание мрамора), не влияя на двигательную активность. Кроме того, в нескольких отчетах о клинических случаях было показано благотворное влияние псилоцибина на людей с обсессивно-компульсивным расстройством. Например, Леонард и Рапопорт (1987) и Морено и Дельгадо (1997) сообщили, что среди наркоманов с ОКР отмечалось ухудшение симптомов под влиянием кокаина, но ремиссия симптомов на несколько часов/дней после употребления псилоцибина. Wilcox (2014) описал случай, когда у пациента с ОКР, занимавшегося самолечением псилоцибином один раз в три недели, сохранялся эффект снижения тревожности, навязчивых мыслей и компульсивного поведения. В другом сообщении о случае пациент, страдающий дисморфическим расстройством тела (проводящий около 4 часов в день, рассматривая себя в зеркале), испытал значительное уменьшение дистресса и заметное изменение восприятия тела после многократного приема псилоцибина.

Морено и др. В 2006 году было проведено полуоткрытое исследование, в котором изучалось влияние псилоцибина на девять участников с ОКР от легкой до тяжелой степени, у которых была по крайней мере одна «неудача лечения», определяемая как отсутствие значительного улучшения после адекватного лечения. Дозы составляли 25 (очень низкая доза [VLD]), 100 (низкая доза [LD]), 200 (средняя доза [MD]) и 300 (высокая доза [HD]) мкг/кг. LD, MD и HD были назначены в указанном порядке, а VLD была введена случайным образом двойным слепым методом в любое время после первой дозы (LD). При измерениях в течение 24 часов после каждой дозы у всех участников наблюдалось значительное облегчение симптомов (23-100% по шкале обсессивно-компульсивных расстройств Йеля-Брауна [YBOCS]) по крайней мере в одном из сеансов. Двое испытуемых сообщили, что их симптоматическое улучшение продолжалось большую часть следующей недели после тестирования. Один субъект достиг долгосрочной ремиссии в конце 4 тестовых сессий, по результатам 6-месячного наблюдения. Однако не было четкой взаимосвязи доза-реакция с изменением оценки по шкале YBOCS, а также корреляции между снижением оценки по шкале YBOCS и воспринимаемой интенсивностью психоделического опыта.

Эти предварительные данные подчеркивают необходимость дальнейших исследований для изучения эффективности псилоцибина при лечении ОКР. Кроме того, единственное на сегодняшний день клиническое исследование не включало психотерапию пациентов, находящихся под влиянием псилоцибина. Более ранние исследования показали, что предварительные терапевтические отношения перед введением псилоцибина увеличивают вероятность «пикового опыта» во время сеансов. Кроме того, два более поздних исследования подчеркивают важность психотерапии во время и до сеансов псилоцибина, касаясь «намерения» и формулируя ранние и прочные терапевтические отношения. Существует также ссылка на «психоделическое послесвечение», эффект, длящийся в течение нескольких дней и даже недель после психоделического сеанса, во время которого появляется уникальное окно для значимого трансформирующего психотерапевтического вмешательства, скорее всего, из-за повышенной психологической пластичности после психоделического сеанса. опыт.

Текущее исследование преследует две основные цели: 1. Определить безопасность и эффективность псилоцибина у пациентов, страдающих ОКР. 2. Выяснить психологические механизмы, способствующие положительному влиянию псилоцибина на симптомы ОКР.

План исследования:

Текущее исследование направлено на изучение осуществимости, безопасности и эффективности психотерапии с помощью псилоцибина для лечения тяжелого ОКР. Протокол включает 15 терапевтических сеансов, из них 12 одночасовых сеансов и три восьмичасовых эмпирических сеанса (сеансы 4,8,12) под воздействием псилоцибина. На первом экспериментальном сеансе участники получат безопасную дозу 10 мг/70 кг. На втором и третьем сеансах участники получат терапевтическую дозу 30 мг/70 кг. Три подготовительных сеанса пройдут перед первым эмпирическим сеансом, а три интеграционных сеанса будут проходить после каждого эмпирического сеанса.

Исследование будет включать 15 участников и будет включать следующие этапы:

Этап выбора:

Исследовательская группа проверит участников с помощью телефонных интервью. Участникам, отвечающим критериям включения, будет предложено получить и подписать формы согласия. Участник исследования соберет демографические данные и данные о состоянии здоровья и зарегистрирует участников в соответствии с протоколом исследования.

Подготовительный и заключительный этап регистрации:

Известно, что СИОЗС оказывают встречное действие на псилоцибин; поэтому, чтобы обеспечить полный эффект псилоцибина, необходимо избегать взаимодействия с лекарственными средствами и прекратить предыдущее лечение. В течение 4 недель участники будут проходить отмену лекарств под наблюдением психиатра. В течение 4 недель каждый участник проведет 2-4 сеанса (по мере необходимости) с психиатром-исследователем для наблюдения за своим клиническим состоянием. По истечении 4 недель будет проведена психиатрическая оценка, чтобы определить готовность к началу лечения псилоцибином.

Базовая оценка и этап подготовительных терапевтических сеансов:

В течение 5-6 недель после регистрации участники пройдут три подготовительных психотерапевтических сеанса с парой терапевтов, назначенных для их лечения. Перед своим первым психотерапевтическим сеансом участники завершат первую базовую оценку исследовательских анкет.

Фаза лечения:

Фаза лечения включает три эмпирических сеанса с псилоцибином (сеансы 4, 8, 12) и три интеграционных сеанса после каждого эмпирического сеанса. На этом этапе участники выполнят три оценки, используя исследовательские анкеты (сессии 2, 10, 15).

Окончание лечения и последующая фаза:

Первичная оценка результатов будет проводиться в конце последнего терапевтического сеанса (№ 15). Дополнительные оценки будут проводиться через три месяца и последующее наблюдение через шесть месяцев/год.

Процедура исследования. Участники подписывают формы согласия, прежде чем участвовать в исследовательском лечении.

Лечение основано на 15 сеансах терапии:

• Три предварительных сеанса для установления терапевтического союза с терапевтами и подготовки участника к первому эмпирическому сеансу.
• 8-часовой эмпирический сеанс с безопасной дозой псилоцибина (10 мг/70 кг). (В4)
• Участник проведет ночь в медицинском учреждении под наблюдением научного сотрудника.
• Часовой сеанс с терапевтами на следующее утро (V5)
• Два сеанса интеграции и подготовка к следующему экспериментальному сеансу. (В6, В7)
• 8-часовой экспериментальный сеанс с терапевтической дозой псилоцибина (30 мг/70 кг). (В8)
• Участник проведет ночь в медицинском учреждении под наблюдением научного сотрудника.
• Часовой сеанс с терапевтами на следующее утро (V9)
• Два сеанса интеграции и подготовка к следующему экспериментальному сеансу. (В10, В11)
• 8-часовой экспериментальный сеанс с терапевтической дозой псилоцибина (30 мг/70 кг). (В12)
• Участник проведет ночь в медицинском учреждении под наблюдением научного сотрудника.
• Часовой сеанс с терапевтами на следующее утро (V13)
• Две интеграционные и итоговые сессии. (В14, В15)

Возможный дискомфорт:

Возможно, что псилоцибин и вызываемый им опыт вызовут некоторый эмоциональный или физический дискомфорт. Исследователи рассмотрят все возможные неудобства и соответствующие меры по их сдерживанию в инструкциях по безопасности исследований.

Цель исследования:

Основная цель этого исследования — использовать стандартизированные измерительные инструменты для изучения безопасности и эффективности психотерапии с использованием псилоцибина при лечении тяжелых симптомов ОКР. Второй целью является изучение возможных переменных, лежащих в основе изменения симптомов.

Научно-исследовательские цели:

Основная цель - оценить эффективность психотерапии с использованием псилоцибина при лечении тяжелых симптомов ОКР. Эта оценка будет основываться на сравнении оценок основного критерия исхода (Y-BOCS) на исходном уровне (сеанс 2), в середине и в конце лечения (сеанс 10, 15 соответственно). Оценка менее 14 или снижение общей оценки на 35% будет считаться ремиссией (Lewin, Nadai, Park, Goodman, Murphy & Stroch, 2011).

Второстепенные цели: оценка безопасности путем сбора данных о побочных эффектах и ​​оценка возможных духовных переменных, лежащих в основе изменения симптомов, с помощью стандартизированных опросников и полусконструированных интервью.

Безопасность:

Общая цель безопасности состоит в том, чтобы оценить возникновение и частоту нежелательных явлений во время лечения. Это включает суицидальные мысли и/или поведение, а также неблагоприятные физиологические или психологические реакции. Безопасность использования псилоцибина ранее была доказана в нескольких клинических исследованиях.

Возможные побочные эффекты:

В целом, психоделические препараты имеют низкий уровень физиологической токсичности, и предыдущие исследования не выявили признаков токсичности, повреждения органов или нейрофизиологических нарушений. Возможные физиологические эффекты, испытываемые под влиянием психоделических веществ, могут включать: головокружение, слабость, тремор, парестезии, тошноту, жажду, нечеткость зрения, расширение зрачков и гиперрефлексию. Эти соматические эффекты динамичны и относительно незначительны, даже когда психологический эффект (сенсорный, перцептивный и когнитивный) сильный/интенсивный. Существенным риском, связанным с приемом псилоцибина, является субъективное переживание страха и тревоги, паники, дисфории и/или паранойи.

Недавние клинические исследования сообщают о высоком уровне безопасности без побочных эффектов. Высокие уровни безопасности можно объяснить несколькими контрольными параметрами, описанными ниже, а также соблюдением правил безопасности при клинической психотерапии психоделиками. Использование псилоцибина требует значительного психотерапевтического удержания субъективного опыта, что обеспечит безопасную и благоприятную среду во время психоделического опыта. В руководствах по безопасности при клинической психотерапии психоделиками описывается терапевтическое присутствие и процессы, а также набор и обстановка, необходимые для обеспечения поддерживающей эмоциональной и внешней среды.

Меры предосторожности:

1. Контроль качества псилоцибина и обеспечение его производства в соответствии с требованиями GMP.
2. Контроль за соответствующей и скорректированной дозировкой.
3. Контроль соблюдения строгого протокола отбора подходящих участников исследования (подробности см. в разделе «Критерии включения-исключения»)
4. Набор профессиональных и опытных психотерапевтов с соответствующей подготовкой для клинической психотерапии психоделиками. Специалисты пройдут уникальное обучение работе с протоколом психотерапии, написанным для текущего исследования.
5. Психотерапевты будут работать парами (мужчина и женщина), чтобы обеспечить оптимальное пространство для каждого участника.
6. Близость медицинской бригады на случай неотложной помощи.
7. Проведение подготовительных и интеграционных сессий до и после псилоцибиновых сессий.
8. Подготовка и использование удобной и уютной комнаты для терапевтического сеанса. Физическая среда, в которой проводится лечение, должна соответствовать физической и эмоциональной безопасности участника. Это означает создание снисходительной обстановки, которая обеспечивает приятную и гостеприимную атмосферу и может вызвать чувство близости и связи. В отличие от больничной среды, такое пространство поддерживает и укрепляет чувство безопасности и связи участника, тем самым помогая ему/ей сдерживать интенсивный психоделический опыт.

9. Руководящие принципы психотерапевтического процесса: эти руководящие принципы основаны на гуманистической перспективе и касаются характеристик терапевтического процесса:

   • Поддерживающее, принимающее и не осуждающее присутствие терапевта.
   • Важность терапевтического альянса и доверия между участником и терапевтами.
   • Недирективный подход, поддерживающее и мягкое присутствие, которое остается с разворачивающимся опытом участника.
   • Рассмотрение ума как многомерного, оставляющего место для разнообразных измерений внутреннего опыта: физического, эмоционального и духовного.
10. Ведение хорошо документированного мониторинга исследования и статуса участников в течение периода исследования.
11. Мониторинг физиологических показателей (артериальное давление, частота сердечных сокращений и температура тела) во время психоделических сеансов с псилоцибином: до приема препарата, через полтора часа после приема препарата и через 8 часов после. В случае аномалий физиологические показатели будут контролироваться чаще.
12. Консультирование и сотрудничество с другими исследовательскими группами со схожими исследовательскими интересами в Нью-Йоркском университете и Имперском колледже в Лондоне, Великобритания.