Evaluering av gjennomførbarheten, sikkerheten og effekten av psykoterapiassistert psilocybin for behandling av alvorlig OCD

Bakgrunn og forskningsbegrunnelse:

Obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD) er en nevropsykiatrisk lidelse karakterisert ved tilbakevendende plagsomme tanker og betydelig angst, ledsaget av repeterende atferd eller mentale ritualer utført for å kontrollere eller lindre denne angsten. Personer med OCD har ofte redusert livskvalitet, funksjonssvikt og forårsaker betydelig omsorgsbyrde og personlige og samfunnsøkonomiske kostnader. Livstidsprevalensen av OCD varierer mellom 1,9 %-2,5 %, med pasienter som ofte ikke responderer på tilbudt farmakologisk eller psykologisk behandling, og i ekstreme tilfeller kan til og med gjennomgå nevrokirurgiske inngrep.

Det er flere mulige fysiologiske mekanismer som fører til utvikling av OCD, noe som kan indikere flere mulige effektive behandlingsalternativer. I dag er det enighet om at de dopaminerge og serotonerge banene er sentrale for utviklingen av lidelsen med basalgangliene som hovedområdet for dens opprinnelse. Andre hjerneområder involvert i OCD er orbitofrontal cortex og anterior cingulate cortex som er koblet til basalgangliene og er involvert i å regulere oppmerksomhet og bevissthet. Unormal aktivitet mellom disse områdene og andre subkortikale områder kan forklare hvorfor normalt ubevisst informasjonsbehandling blir bevisst og krever ekstra ressurser for reguleringen. Det har også blitt antydet at den aversive emosjonelle aktiviteten (angst, frykt, avsky) som oppleves ved OCD, er relatert til hyperaktivitet i amygdala. Den øyeblikkelige lettelsen forårsaket av den tvangsmessige atferden danner en positiv tilbakemelding som opprettholder lidelsen.

Gullstandarden for omsorg for OCD i dag er en kombinasjon av selektive serotoninreopptakshemmere (SSRI) og kognitiv atferdsterapi (CBT). De fleste pasienter vil oppleve minst en viss symptomatisk lindring med disse intervensjonene; tilbakefall av symptomer forekommer imidlertid hos 40–60 % av pasientene og rundt 25 % av pasientene reagerer ikke på behandling. Andre eksisterende behandlinger (enten farmakologiske eller nevrokirurgiske) har en høyere risiko for alvorlige bivirkninger. Det er viktig å merke seg at selv for de pasientene som reagerer på behandling er det fortsatt betydelige gjenværende, svekkede symptomer. Det ser altså ut til at det er et reelt og umiddelbar behov for å utforske nye alternative muligheter for behandling av OCD som bredt og kontinuerlig kan komme pasientene til gode, med lavere risiko og færre bivirkninger.

Et nytt og lovende perspektiv for behandling innen mental helse er bruken av psykedeliske stoffer, som interagerer med de serotonerge banene og induserer en kraftig subjektiv opplevelse med potensial for psykologisk transformasjon. Spesielt har psilocybin fått oppmerksomhet i forskning som et lovende alternativ i behandlingen av alvorlig psykisk lidelse. Psilocybin er et prodrug som raskt omdannes av kroppen til psilocin (4-OH-dimetyltryptamin), en partiell 5-HT2A-reseptoragonist. Både psilocybin og psilocin, som har psykoaktive egenskaper, forekommer naturlig i Psilocybe-sopp og ligner strukturelt på den endogene nevrotransmitteren serotonin.

Som en direkte 5-HT2A-agonist har psilocybin et unikt terapeutisk potensial sammenlignet med annen farmakologisk behandling for OCD som SSRI. Dyrestudier har vist økt kognitiv fleksibilitet, assosiativ læring, kortikal plastisitet og antidepressive effekter som respons på 5-HT2A-aktivering.

Den første aktuelle kliniske forskningen med psilocybin undersøkte sikkerheten og effekten av psilocybin i behandlingen av psykiske plager hos pasienter med terminal kreft i avansert stadium. Den dobbeltblindede, placebokontrollerte forskningen ble utført i Los Angeles Biomedical Research Institute, Harbor-UCLA Medical Center (Torrance, California). Forskere konkluderte med at psilocybin er trygt og godt tolerert ved 0,2 mg/kg dose.

Etter denne forskningen har to forskjellige forskningsgrupper, ved Johns Hopkins University og New York University, mottatt FDA-godkjenning for å administrere en høyere dose psilocybin i en lignende klinisk populasjon. Disse løypene har vist lovende resultater for sikkerhet, reduksjon av psykiske plager og betydelig forbedring av angst og depresjon.

I sin forskning undersøkte Griffiths og kolleger effekten av psilocybin for å redusere angst og depresjon hos 51 pasienter som lider av en terminal kreft i sluttstadiet og som opplever symptomer på angst og depresjon. Denne randomiserte, dobbeltblinde, cross-over studien undersøkte effekten av en svært lav (placebo-lignende) dose (1 eller 3 mg/70 kg) kontra en høy dose (22 eller 30 mg/70 kg) psilocybin. Ingen alvorlige bivirkninger knyttet til psilocybinadministrasjon forekom. Det var forbigående moderat økning i systolisk og/eller diastolisk blodtrykk etter psilocybin (hos 34 % av deltakerne i høydoseøkten og 17 % av deltakerne i lavdoseøkten), ingen av disse episodene oppfylte kriterier for medisinsk intervensjon. Kvalme eller oppkast forekom hos 15 % av deltakerne i høydoseøkten. En episode med fysisk ubehag (enhver type) oppstod hos 21 % av deltakerne i høydoseøkten og 8 % i lavdoseøkten. Psykologisk ubehag (enhver type) oppstod hos 32 % av deltakerne i høydoseøkten og 12 % i lavdoseøkten. En angstepisode oppsto hos 26 % av deltakerne i høydoseøkten og 15 % i lavdoseøkten. En deltaker hadde en forbigående episode med paranoide tanker (2 % av øktene med høye doser). Det var ingen tilfeller av hallusinogen persisterende persepsjonsforstyrrelse (HPPD) eller langvarig psykose. På tvers av de to dosesekvensgruppene var den totale frekvensen av klinisk respons etter 6 måneder 78 % og 83 % for henholdsvis depresjon og angst, og den totale frekvensen av symptomremisjon etter 6 måneder for alle deltakerne var henholdsvis 65 % og 57 %. .

Ross og kolleger gjennomførte en dobbeltblind, placebokontrollert, crossover-studie med 29 pasienter med kreftrelatert angst og depresjon som ble tilfeldig tildelt og fikk behandling med enkeltdose psilocybin (0,3 mg/kg) eller niacin (aktiv placebo) , både i forbindelse med psykoterapi (før og etter legemiddeladministrasjon). De vanligste bivirkningene var ikke-klinisk signifikante økninger i blodtrykk og hjertefrekvens (76 %), hodepine/migrene (28 %), kvalme (14 %), forbigående angst (17 %) og forbigående psykotisk-lignende symptomer ( 7 %). De medisinske og psykiatriske bivirkningene som kan tilskrives psilocybin er alle kjente, var forbigående og tolerable. Det var ingen tilfeller av langvarig psykose eller HPPD, og ​​ingen deltakere trengte psykiatrisk innleggelse. Psilocybin ga umiddelbare, betydelige og vedvarende forbedringer i angst og depresjon, denne effekten ble opprettholdt ved 6,5 måneders oppfølging.

Disse stiene og andre har vist sikkerhet ved behandling og høy effekt i reduksjon av angst- og depresjonssymptomer med vedvarende effekt ved 6 måneders oppfølging. Disse funnene tatt sammen med den teoretiske forståelsen av psilocybins virkningsmekanisme og med forståelsen av den nevropsykologiske patologien til OCD, oppmuntrer til å undersøke potensialet til psilocybin som en ny signifikant behandling for denne lidelsen. Forskning av gunstige effekter av psilocybin for pasienter med OCD er i sin spede begynnelse, men foreløpige funn viser potensiell effekt ved behandling av lidelsen.

Matsushima og kolleger, brukte en musemodell for OCD og fant at psilocybin (både syntaktisk og i soppform) betydelig hemmet tvangsmessig atferd (marmorbegravelse) uten å påvirke bevegelsesaktiviteten. I tillegg viste flere kasusrapporter gunstige effekter av psilocybin for personer med OCD. For eksempel rapporterte Leonard og Rapoport (1987) og Moreno og Delgado (1997) at blant narkotikabrukere med OCD var det en forverring av symptomene under påvirkning av kokain, men en remisjon av symptomene i timer/dager etter bruk av psilocybin. Wilcox (2014) beskrev et tilfelle der en pasient med OCD selvmedisinert med psilocybin, en gang hver tredje uke, opplevde en bevart effekt av redusert angst, tvangstanker og tvangsmessig atferd. I en annen saksrapport har en pasient som lider av en kroppsdysmorf lidelse (tilbringer ca. 4 timer om dagen på å undersøke seg selv i speilet), opplevd en betydelig reduksjon i plager og en merkbar endring i kroppsoppfatning etter gjentatt dosering av psilocybin.

Moreno et al. 2006 gjennomførte en semi-åpen studie som undersøkte effekten av psilocybin på ni deltakere med mild til alvorlig OCD, som hadde minst én "behandlingssvikt" definert som mangel på signifikant forbedring etter adekvat behandling. Doser var 25 (svært lav dose [VLD]), 100 (lav dose [LD]), 200 (middels dose [MD]) og 300 (høy dose [HD]) µg/kg. LD, MD og HD ble tildelt i den rekkefølgen, og VLD ble satt inn tilfeldig og på en dobbeltblind måte når som helst etter den første dosen (LD). I målinger i løpet av 24 timer etter hver dose har alle deltakerne opplevd en betydelig lindring av symptomene (23 %-100 % målt ved Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale [YBOCS]) i minst én av øktene. To av forsøkspersonene rapporterte at deres symptomatiske bedring varte mesteparten av den påfølgende uken etter testing. Ett forsøksperson oppnådde langvarig remisjon ved slutten av de 4 testøktene, målt ved 6 måneders oppfølging. Det var imidlertid ingen klar dose-respons-relasjon til endringen i YBOCS-poengsum og ingen korrelasjon mellom YBOCS-poengsreduksjon og den opplevde intensiteten av den psykedeliske opplevelsen.

Disse foreløpige funnene understreker behovet for ytterligere forskning for å undersøke effekten av psilocybin i behandlingen av OCD. I tillegg inkluderte ikke den eneste kliniske studien til dags dato psykoterapi for pasienter under påvirkning av psilocybin. Tidligere studier har vist at en foreløpig terapeutisk sammenheng før psilocybinadministrasjon øker sannsynligheten for en "toppopplevelse" under økter. Videre har to nyere studier understreket viktigheten av psykoterapi under og før psilocybin-sesjoner, og berører 'intensjon' og formulerer et tidlig og sterkt terapeutisk forhold. Det er også en referanse til den "psykedeliske ettergløden", en effekt som varer i dager og til og med uker etter en psykedelisk sesjon der det er et unikt vindu for en meningsfull transformativ psykoterapeutisk intervensjon, mest sannsynlig på grunn av den økte psykologiske plastisiteten etter en psykedelisk behandling. erfaring.

Den nåværende studien har to hovedmål: 1. Bestem sikkerheten og effekten av psilocybin for pasienter som lider av OCD. 2. Belyse de psykologiske mekanismene som bidrar til den gunstige effekten av psilocybin på OCD-symptomer.

Forskningsplan:

Den nåværende forskningen tar sikte på å undersøke gjennomførbarheten, sikkerheten og effekten av psykoterapiassistert psilocybin for behandling av alvorlig OCD. Protokollen inkluderer 15 terapeutiske økter, hvorav 12 er en-times økter, og tre er åtte timers erfaringsøkter (sesjon 4,8,12) under påvirkning av psilocybin. I den første erfaringsøkten vil deltakerne motta en sikkerhetsdose på 10 mg/70 kg. I den andre og tredje økten vil deltakerne motta en terapeutisk dose på 30 mg/70 kg. Tre forberedende økter vil finne sted før første erfaringsøkt, og tre integreringsøkter vil finne sted etter hver erfaringsøkt.

Forskningen vil omfatte 15 deltakere, og vil omfatte følgende faser:

Valgfase:

Forskningsteamet vil screene deltakerne via telefonintervjuer. Deltakere som svarer på inkluderingskriteriene vil bli invitert til å motta og signere samtykkeskjemaer. Forskningsmedlem vil samle inn demografi og helsestatusdata og registrere deltakerne i henhold til studieprotokollen.

Forberedende og avsluttende registreringsfase:

Det er kjent at SSRI har en moteffekt på psilocybin; derfor, for å tillate full effekt av psilocybin, er det nødvendig å unngå legemiddelinteraksjon og avbryte tidligere behandling. I løpet av en periode på 4 uker vil deltakerne gjennomgå medisinavbrudd under psykiatrisk tilsyn. I løpet av 4-ukersperioden vil hver deltaker ha 2-4 økter (etter behov) med forskningspsykiateren for å overvåke deres kliniske tilstand. På slutten av 4 uker vil en psykiatrisk evaluering finne sted for å fastslå beredskap til å starte psilocybinbehandling.

Baseline vurdering, og forberedende terapeutiske økter fase:

I løpet av 5-6 uker fra registrering vil deltakerne ha tre forberedende psykoterapisamlinger med et par terapeuter tildelt deres behandling. Før deres første psykoterapisesjon, vil deltakerne fullføre den første baseline-vurderingen av forskningsspørreskjemaer.

Behandlingsfase:

Behandlingsfasen inkluderer tre erfaringsøkter med psilocybin (sesjon 4, 8, 12), og tre integreringsøkter etter hver erfaringsøkt. I løpet av denne fasen vil deltakerne fullføre tre vurderinger ved hjelp av forskningsspørreskjemaer (sesjon 2, 10, 15).

Slutt på behandling og oppfølgingsfase:

Primær utfallsvurdering vil finne sted ved slutten av siste terapeutiske sesjon (nr.15). Ytterligere vurderinger vil finne sted etter tre måneder, og seks måneder/ett års oppfølging.

Forskningsprosedyre Deltakerne skal signere samtykkeskjemaer før de deltar i forskningsbehandlingen.

Behandlingen er basert på 15 terapisesjoner:

• Tre innledende økter for å etablere terapeutisk allianse med terapeutene og forberede deltakeren til den første erfaringsøkten.
• En 8-timers opplevelsesøkt med en sikkerhetsdose psilocybin (10 mg/70 kg). (V4)
• Deltakeren vil overnatte på det medisinske anlegget, under tilsyn av et forskningsmedlem.
• En 1-times økt med terapeutene, påfølgende morgen (V5)
• To integreringsøkter, og forberedelse til neste erfaringsøkt. (V6, V7)
• En 8-timers opplevelsesøkt med en terapeutisk dose psilocybin (30mg/70 kg). (V8)
• Deltakeren vil overnatte på det medisinske anlegget, under tilsyn av et forskningsmedlem.
• En 1-times økt med terapeutene, påfølgende morgen (V9)
• To integreringsøkter, og forberedelse til neste erfaringsøkt. (V10, V11)
• En 8-timers opplevelsesøkt med en terapeutisk dose psilocybin (30mg/70 kg). (V12)
• Deltakeren vil overnatte på det medisinske anlegget, under tilsyn av et forskningsmedlem.
• En 1-times økt med terapeutene, påfølgende morgen (V13)
• To integrerings- og oppsummeringsøkter. (V14, V15)

Mulig ubehag:

Det er mulig at psilocybin og opplevelsen det induserer vil forårsake noe følelsesmessig eller fysisk ubehag. Etterforskere vil ta opp alle mulige ubehag og hensiktsmessige tiltak for å begrense dem, i forskningssikkerhetsinstruksjonene.

Forskningsformål:

Hovedmålet med denne forskningen er å bruke standardiserte måleverktøy for å utforske sikkerheten og effekten av psilocybinassistert psykoterapi ved behandling av alvorlige OCD-symptomer. Et sekundært mål er å utforske mulige variabler som ligger til grunn for endring i symptomer.

Forskningsmål:

Hovedmålet er å vurdere effekten av psilocybinassistert psykoterapi ved behandling av alvorlige OCD-symptomer. Denne vurderingen vil være basert på å sammenligne vurderinger av hovedresultatmålet (Y-BOCS), ved baseline (sesjon 2) i midten og ved slutten av behandlingen (sesjon 10, 15 henholdsvis). En poengsum under 14 eller en reduksjon på 35 % i den totale poengsummen vil bli vurdert som remisjon (Lewin, Nadai, Park, Goodman, Murphy & Stroch, 2011).

Sekundære mål: vurdere sikkerhet ved å samle inn data om bivirkninger, og vurdere mulige åndelige variabler som ligger til grunn for endring i symptomer via standardiserte spørreskjemaer og semi-konstruerte intervjuer.

Sikkerhet:

Det generelle sikkerhetsmålet er å vurdere forekomst og frekvens av uønskede hendelser under behandling. Dette inkluderer selvmordstanker og/eller selvmordsatferd, og uønskede fysiologiske eller psykologiske reaksjoner. Sikkerheten ved bruk av psilocybin ble tidligere bevist i flere kliniske undersøkelser.

Potensielle bivirkninger:

Generelt har psykedeliske stoffer lave nivåer av fysiologisk toksisitet, og tidligere forskning tyder ikke på toksisitet, organskade eller nevrofysiologiske forstyrrelser. Mulige fysiologiske effekter som oppleves under påvirkning av psykedeliske stoffer kan omfatte: svimmelhet, svakhet, skjelving, parestesi, kvalme, tørste, tåkesyn, utvidede pupiller og hyperrefleksi. Disse somatiske effektene er dynamiske og relativt små, selv når den psykologiske effekten (sensorisk, perseptuell og kognitiv) er sterk/intens. Den betydelige risikoen forbundet med psilocybininntak er en subjektiv opplevelse av frykt og angst, panikk, dysfori og/eller paranoia.

Nyere kliniske studier rapporterer et høyt sikkerhetsnivå uten bivirkninger. De høye sikkerhetsnivåene kan tilskrives flere kontrollparametere beskrevet nedenfor, og til overholdelse av sikkerhetsretningslinjer i klinisk psykoterapi med psykedelika. Bruken av psilocybin krever et betydelig psykoterapeutisk hold av den subjektive opplevelsen, som vil gi et trygt og støttende miljø under den psykedeliske opplevelsen. Sikkerhetsretningslinjene i klinisk psykoterapi med psykedelika beskriver den terapeutiske tilstedeværelsen og prosessene, samt settet og innstillingene som trengs for å gi et støttende emosjonelt og ytre miljø.

Sikkerhetstiltak:

1. Kontrollere kvaliteten på psilocybin og sikre at det er produsert under GMP-forhold.
2. Kontrollere for passende og justert dosering.
3. Kontrollere en streng protokoll for screening av kvalifiserte deltakere til studien (for detaljer se avsnittet om inkluderings-ekskluderingskriterier)
4. Rekruttering av profesjonelle og erfarne psykoterapeuter med passende opplæring for klinisk psykoterapi med psykedelika. Profesjonelle vil gjennomgå en unik opplæring for å arbeide med psykoterapiprotokollen skrevet for den nåværende forskningen.
5. Psykoterapeuter vil jobbe i par (en mann og en kvinne), for å gi en optimal holdeplass for hver deltaker.
6. En nærhet til et medisinsk team for nødstilfeller.
7. Gir forberedende og integreringsøkter før og etter psilocybinøktene.
8. Forberede og bruke et komfortabelt og vennlig rom for den terapeutiske økten. Det fysiske miljøet som behandlingen foregår i, bør passe til deltakerens fysiske og følelsesmessige sikkerhet. Dette betyr å skape et mildt miljø, som gir en hyggelig og imøtekommende atmosfære, og som kan fremkalle en følelse av intimitet og tilknytning. I motsetning til miljøet på et sykehus, støtter og styrker et rom som dette deltakerens følelse av trygghet og tilknytning, og hjelper ham/henne dermed å inneholde den intense psykedeliske opplevelsen.

9. Retningslinjer for psykoterapiprosess: disse retningslinjene er basert på det humanistiske perspektivet, og angår karakteristikken ved den terapeutiske prosessen:

   • En støttende, aksepterende og ikke-dømmende tilstedeværelse av terapeuten.
   • Betydningen av den terapeutiske alliansen og tilliten mellom deltaker og terapeuter.
   • En ikke-direktiv tilnærming, støttende og mild tilstedeværelse som forblir med deltakerens utfoldende opplevelse.
   • Å se sinnet som flerdimensjonalt, og gi plass til de forskjellige dimensjonene av den indre opplevelsen: fysisk, emosjonell og åndelig.
10. Opprettholde en veldokumentert overvåking av studien og deltakernes status i løpet av studieperioden.
11. Overvåking av fysiologisk mål (blodtrykk, hjertefrekvens og kroppstemperatur) under de psykedeliske øktene med psilocybin: før du tar stoffet, en og en halv time etter at du har tatt stoffet og 8 timer etter. Ved anomalier vil fysiologiske tiltak overvåkes oftere.
12. Rådgivning og samarbeid med andre forskerteam med lignende forskningsinteresser, i NYU og Imperial College i London, Storbritannia.