Hodnocení proveditelnosti, bezpečnosti a účinnosti psychoterapeuticky asistovaného psilocybinu pro léčbu těžkého OCD

Pozadí a zdůvodnění výzkumu:

Obsedantně-kompulzivní porucha (OCD) je neuropsychiatrická porucha charakterizovaná opakujícími se úzkostnými myšlenkami a značnou úzkostí, doprovázenou opakujícím se chováním nebo mentálními rituály prováděnými za účelem kontroly nebo zmírnění této úzkosti. Jedinci s OCD mají často sníženou kvalitu života, funkční poškození a způsobují značnou zátěž pro pečovatele a osobní a společenské ekonomické náklady. Celoživotní prevalence OCD se pohybuje mezi 1,9–2,5 %, s pacienty často nereagujícími na nabízenou farmakologickou či psychologickou léčbu a v extrémních případech mohou podstoupit i neurochirurgické zákroky.

Existuje několik možných fyziologických mechanismů vedoucích k rozvoji OCD, které mohou naznačovat několik možných účinných možností léčby. V současné době panuje shoda v tom, že dopaminergní a serotonergní dráhy jsou ústředním bodem rozvoje poruchy, přičemž hlavní oblastí jejího vzniku jsou bazální ganglia. Další oblasti mozku zapojené do OCD jsou orbitofrontální kůra a přední cingulární kůra, které jsou spojeny s bazálními ganglii a podílejí se na regulaci pozornosti a uvědomění. Abnormální aktivita mezi těmito oblastmi a jinými subkortikálními oblastmi by mohla vysvětlovat, proč se normálně nevědomé zpracování informací stává vědomím a vyžaduje další zdroje pro jeho regulaci. Bylo také navrženo, že averzivní emoční aktivita (úzkost, strach, znechucení) prožívaná u OCD souvisí s hyperaktivitou v amygdale. Chvilková úleva způsobená nutkavým chováním tvoří pozitivní zpětnou vazbu, která poruchu udržuje.

Zlatým standardem péče o OCD je dnes kombinace selektivních inhibitorů zpětného vychytávání serotoninu (SSRI) a kognitivně behaviorální terapie (CBT). Většina pacientů po těchto intervencích zaznamená alespoň určitou symptomatickou úlevu; k relapsu symptomů však dochází u 40 % až 60 % pacientů a přibližně 25 % pacientů na léčbu nereaguje. Jiné existující léčby (ať už farmakologické nebo neurochirurgické) mají vyšší riziko závažných vedlejších účinků. Je důležité poznamenat, že i u pacientů, kteří reagují na léčbu, stále existují významné reziduální, zhoršující příznaky. Zdá se tedy, že existuje skutečná a okamžitá potřeba prozkoumat nové alternativní možnosti léčby OCD, které mohou být pro pacienty široce a trvale přínosné, s nižším rizikem a méně vedlejšími účinky.

Novou a slibnou perspektivou léčby duševního zdraví je užívání psychedelických látek, které interagují se serotonergními drahami a navozují silný subjektivní zážitek s potenciálem psychické transformace. Konkrétně psilocybin získal pozornost ve výzkumu jako slibná alternativa v léčbě těžkých duševních chorob. Psilocybin je proléčivo, které tělo rychle přeměňuje na psilocin (4-OH-dimethyltryptamin), částečného agonistu receptoru 5-HT2A. Jak psilocybin, tak psilocin, které mají psychoaktivní vlastnosti, se přirozeně vyskytují v houbách Psilocybe a jsou strukturálně podobné endogennímu neurotransmiteru serotoninu.

Jako přímý agonista 5-HT2A má psilocybin jedinečný terapeutický potenciál ve srovnání s jinou farmakologickou léčbou OCD, jako jsou SSRI. Studie na zvířatech prokázaly zvýšenou kognitivní flexibilitu, asociativní učení, kortikální plasticitu a antidepresivní účinky v reakci na aktivaci 5-HT2A.

První současný klinický výzkum s psilocybinem zkoumal bezpečnost a účinnost psilocybinu při léčbě psychické tísně u pacientů s terminálním pokročilým stádiem rakoviny. Dvojitě zaslepený, placebem kontrolovaný výzkum byl proveden v Los Angeles Biomedical Research Institute, Harbor-UCLA Medical Center (Torrance, Kalifornie). Výzkumníci došli k závěru, že psilocybin je bezpečný a dobře tolerovaný v dávce 0,2 mg/kg.

Po tomto výzkumu dvě různé výzkumné skupiny, na Johns Hopkins University a na New York University, získaly souhlas FDA k podávání vyšší dávky psilocybinu podobné klinické populaci. Tyto stezky prokázaly slibné výsledky pro bezpečnost, snížení psychické úzkosti a významné zlepšení úzkosti a deprese.

Griffiths a kolegové ve svém výzkumu zkoumali účinnost psilocybinu při snižování úzkosti a deprese u 51 pacientů trpících terminálním konečným stádiem rakoviny a pociťujících příznaky úzkosti a deprese. Tato randomizovaná, dvojitě zaslepená, zkřížená studie zkoumala účinky velmi nízké dávky (podobné placebu) (1 nebo 3 mg/70 kg) vs. vysoké dávky (22 nebo 30 mg/70 kg) psilocybinu. Nevyskytly se žádné závažné nežádoucí účinky připisované podávání psilocybinu. Po psilocybinu došlo k přechodnému mírnému zvýšení systolického a/nebo diastolického krevního tlaku (u 34 % účastníků sezení s vysokou dávkou a 17 % účastníků sezení s nízkou dávkou), žádná z těchto epizod nesplňovala kritéria pro lékařskou intervenci. Nevolnost nebo zvracení se vyskytly u 15 % účastníků sezení s vysokou dávkou. Epizoda fyzického nepohodlí (jakéhokoli typu) se vyskytla u 21 % účastníků v relaci s vysokou dávkou a 8 % v relaci s nízkou dávkou. Psychické nepohodlí (jakéhokoli typu) se vyskytlo u 32 % účastníků v relaci s vysokou dávkou a 12 % v relaci s nízkou dávkou. Epizoda úzkosti se objevila u 26 % účastníků v relaci s vysokou dávkou a u 15 % v relaci s nízkou dávkou. Jeden účastník měl přechodnou epizodu paranoidních představ (2 % sezení s vysokou dávkou). Nebyly zaznamenány žádné případy halucinogenní perzistující poruchy vnímání (HPPD) nebo prodloužené psychózy. Ve dvou skupinách s dávkovou sekvencí byla celková míra klinické odpovědi po 6 měsících 78 % u deprese a 83 % u deprese a úzkosti a celková míra remise symptomů po 6 měsících u všech účastníků byla 65 % a 57 %, v tomto pořadí. .

Ross a kolegové provedli dvojitě zaslepenou, placebem kontrolovanou, zkříženou studii s 29 pacienty s úzkostí a depresí související s rakovinou, kteří byli náhodně zařazeni a dostali léčbu jednorázovou dávkou psilocybinu (0,3 mg/kg) nebo niacinem (aktivní placebo). , a to jak ve spojení s psychoterapií (před a po podání drogy). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly neklinicky významné zvýšení krevního tlaku a srdeční frekvence (76 %), bolesti hlavy/migrény (28 %), nauzea (14 %), přechodná úzkost (17 %) a přechodné symptomy podobné psychotickým ( 7 %). Lékařské a psychiatrické nežádoucí účinky připisované psilocybinu jsou všechny známé, byly přechodné a tolerovatelné. Nevyskytly se žádné případy prodloužené psychózy nebo HPPD a žádný z účastníků nevyžadoval psychiatrickou hospitalizaci. Psilocybin vyvolal okamžitá, podstatná a trvalá zlepšení úzkosti a deprese, tento účinek přetrvával po 6,5 měsících sledování.

Tyto cesty a další prokázaly bezpečnost léčby a vysokou účinnost při snižování symptomů úzkosti a deprese s trvalým účinkem po 6 měsících sledování. Tato zjištění společně s teoretickým pochopením mechanismu účinku psilocybinu a pochopením neuropsychologické patologie OCD podporují zkoumání potenciálu psilocybinu jako nové významné léčby této poruchy. Výzkum příznivých účinků psilocybinu pro pacienty s OCD je v plenkách, ale předběžné poznatky ukazují potenciální účinnost v léčbě poruchy.

Matsushima a kolegové použili myší model pro OCD a zjistili, že psilocybin (jak syntaktický, tak ve formě hub) významně inhiboval nutkavé chování (zahrabávání mramoru), aniž by ovlivnil lokomotorickou aktivitu. Kromě toho několik kazuistik ukázalo příznivé účinky psilocybinu pro lidi s OCD. Například Leonard a Rapoport (1987) a Moreno a Delgado (1997) uvedli, že mezi uživateli drog s OCD došlo ke zhoršení symptomů pod vlivem kokainu, ale k ústupu symptomů na hodiny/dny po užití psilocybinu. Wilcox (2014) popsal případ, kdy pacient s OCD, který se sám léčil psilocybinem, jednou za tři týdny, zaznamenal zachovaný účinek snížené úzkosti, obsedantních myšlenek a kompulzivního chování. V jiné kazuistice pacient trpící tělesnou dysmorfickou poruchou (strávil asi 4 hodiny denně zkoumáním sebe sama v zrcadle) zaznamenal významné snížení úzkosti a výraznou změnu ve vnímání těla po opakovaném podání psilocybinu.

Moreno a kol. 2006 provedli částečně otevřenou studii zkoumající účinek psilocybinu na devíti účastnících s mírnou až závažnou OCD, u kterých bylo alespoň jedno „selhání léčby“ definované jako nedostatek významného zlepšení po adekvátní léčbě. Dávky byly 25 (velmi nízká dávka [VLD]), 100 (nízká dávka [LD]), 200 (střední dávka [MD]) a 300 (vysoká dávka [HD]) ug/kg. LD, MD a HD byly přiřazeny v tomto pořadí a VLD byly vloženy náhodně a dvojitě zaslepeným způsobem kdykoli po první dávce (LD). Při měřeních během 24 hodin po každé dávce všichni účastníci zaznamenali významnou úlevu od symptomů (23 % - 100 % měřeno pomocí Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale [YBOCS]) alespoň v jednom ze sezení. Dva ze subjektů uvedli, že jejich symptomatické zlepšení trvalo většinu následujícího týdne po testování. Jeden subjekt dosáhl dlouhodobé remise na konci 4 testovacích sezení, měřeno při 6měsíčním sledování. Nebyl zde však žádný jasný vztah mezi dávkou a odezvou na změnu skóre YBOCS a žádná korelace mezi snížením skóre YBOCS a vnímanou intenzitou psychedelického zážitku.

Tato předběžná zjištění zdůrazňují potřebu dalšího výzkumu k prozkoumání účinnosti psilocybinu v léčbě OCD. Kromě toho jediná dosud klinická studie nezahrnovala psychoterapii pacientů pod vlivem psilocybinu. Dřívější studie ukázaly, že předběžný terapeutický vztah před podáním psilocybinu zvyšuje pravděpodobnost „vrcholového zážitku“ během sezení. Kromě toho dvě novější studie zdůraznily důležitost psychoterapie během a před sezeními s psilocybinem, dotkly se „záměru“ a formulovaly raný a silný terapeutický vztah. Je zde také zmínka o „psychedelickém dosvitu“, efektu trvajícím dny a dokonce týdny po psychedelickém sezení, během něhož existuje jedinečné okno pro smysluplnou transformativní psychoterapeutickou intervenci, pravděpodobně kvůli zvýšené psychologické plasticitě po psychedelickém sezení. Zkušenosti.

Současná studie má dva hlavní cíle: 1. Stanovit bezpečnost a účinnost psilocybinu pro pacienty trpící OCD. 2. Objasnit psychologické mechanismy přispívající k příznivému účinku psilocybinu na symptomy OCD.

Výzkumný plán:

Současný výzkum si klade za cíl prozkoumat proveditelnost, bezpečnost a účinnost psilocybinu asistovaného psychoterapií pro léčbu těžké OCD. Protokol zahrnuje 15 terapeutických sezení, z toho 12 jednohodinových a tři osmihodinová zážitková sezení (sezení 4,8,12) pod vlivem psilocybinu. V prvním zážitkovém sezení účastníci obdrží bezpečnostní dávku 10 mg/70 kg. Ve druhém a třetím sezení účastníci dostanou terapeutickou dávku 30 mg/70 kg. Před prvním zážitkovým sezením proběhnou tři přípravná sezení a po každém zážitkovém sezení proběhnou tři integrační sezení.

Výzkum bude zahrnovat 15 účastníků a bude zahrnovat následující fáze:

Fáze výběru:

Výzkumný tým bude účastníky prověřovat prostřednictvím telefonických rozhovorů. Účastníci splňující kritéria zařazení budou vyzváni, aby obdrželi a podepsali formuláře souhlasu. Člen výzkumu bude shromažďovat demografické údaje a údaje o zdravotním stavu a registrovat účastníky podle protokolu studie.

Přípravná a závěrečná fáze registrace:

Je známo, že SSRI mají protiúčinek na psilocybin; proto, aby se umožnil plný účinek psilocybinu, je nutné vyhnout se lékové interakci a přerušit předchozí léčbu. Během 4 týdnů účastníci podstoupí vysazení léků pod psychiatrickým dohledem. Během období 4 týdnů bude mít každý účastník 2-4 sezení (podle potřeby) s výzkumným psychiatrem, aby dohlédl na svůj klinický stav. Na konci 4 týdnů proběhne psychiatrické vyšetření, které určí připravenost zahájit léčbu psilocybinem.

Základní hodnocení a fáze přípravných terapeutických sezení:

Během 5-6 týdnů od registrace absolvují účastníci tři přípravná psychoterapeutická sezení s několika terapeuty přidělenými k jejich léčbě. Před prvním psychoterapeutickým sezením účastníci dokončí první základní hodnocení výzkumných dotazníků.

Fáze léčby:

Léčebná fáze zahrnuje tři zážitková sezení s psilocybinem (sezení 4, 8, 12) a tři integrační sezení po každém zážitkovém sezení. Během této fáze účastníci dokončí tři hodnocení pomocí výzkumných dotazníků (sezení 2, 10, 15).

Konec léčby a následná fáze:

Primární hodnocení výsledku proběhne na konci posledního terapeutického sezení (č. 15). Další hodnocení se uskuteční po třech měsících a po šesti měsících/jednom roce.

Výzkumný postup Účastníci podepíší formuláře souhlasu před účastí na výzkumné léčbě.

Léčba je založena na 15 terapeutických sezeních:

• Tři předběžné sezení pro navázání terapeutického spojenectví s terapeuty a přípravu účastníka na první zážitkové sezení.
• 8hodinové zážitkové sezení s bezpečnostní dávkou psilocybinu (10 mg/70 kg). (V4)
• Účastník stráví noc ve zdravotnickém zařízení pod dohledem výzkumného člena.
• 1-hodinové sezení s terapeuty, následující ráno (V5)
• Dvě integrační sezení a příprava na další zážitkové sezení. (V6, V7)
• 8hodinové zážitkové sezení s terapeutickou dávkou psilocybinu (30 mg/70 kg). (V8)
• Účastník stráví noc ve zdravotnickém zařízení pod dohledem výzkumného člena.
• Jednohodinové sezení s terapeuty následující ráno (V9)
• Dvě integrační sezení a příprava na další zážitkové sezení. (V10, V11)
• 8hodinové zážitkové sezení s terapeutickou dávkou psilocybinu (30 mg/70 kg). (V12)
• Účastník stráví noc ve zdravotnickém zařízení pod dohledem výzkumného člena.
• Jednohodinové sezení s terapeuty následující ráno (V13)
• Dvě integrační a souhrnné relace. (V14, V15)

Možné nepohodlí:

Je možné, že psilocybin a zkušenost, kterou vyvolává, způsobí určité emocionální nebo fyzické nepohodlí. Vyšetřovatelé se budou zabývat všemi možnými nepohodlími a vhodnými opatřeními k jejich potlačení v bezpečnostních pokynech pro výzkum.

Účel výzkumu:

Hlavním cílem tohoto výzkumu je použití standardizovaných měřících nástrojů k prozkoumání bezpečnosti a účinnosti psychoterapie asistované psilocybinem při léčbě závažných symptomů OCD. Sekundárním cílem je prozkoumat možné proměnné, které jsou základem změny symptomů.

Cíle výzkumu:

Hlavním cílem je posoudit účinnost psychoterapie asistované psilocybinem v léčbě závažných symptomů OCD. Toto hodnocení bude založeno na srovnání hodnocení hlavního výsledku měření (Y-BOCS) na začátku (relace 2) uprostřed a na konci léčby (sezení 10, resp. 15). Skóre pod 14 nebo snížení celkového skóre o 35 % bude považováno za remisi (Lewin, Nadai, Park, Goodman, Murphy & Stroch, 2011).

Sekundární cíle: posouzení bezpečnosti shromažďováním údajů o vedlejších účincích a posouzení možných duchovních proměnných, které jsou základem změny symptomů, prostřednictvím standardizovaných dotazníků a polokonstruovaných rozhovorů.

Bezpečnost:

Obecným cílem bezpečnosti je posoudit výskyt a frekvenci nežádoucích účinků během léčby. To zahrnuje sebevražedné myšlenky a/nebo chování a nepříznivé fyziologické nebo psychologické reakce. Bezpečnost užívání psilocybinu byla již dříve prokázána v několika klinických výzkumech.

Možné nežádoucí účinky:

Obecně platí, že psychedelické drogy mají nízkou úroveň fyziologické toxicity a předchozí výzkumy nenaznačují žádné známky toxicity, poškození orgánů nebo neurofyziologických dysfunkcí. Možné fyziologické účinky pociťované pod vlivem psychedelických látek mohou zahrnovat: závratě, slabost, třes, parestézie, nevolnost, žízeň, rozmazané vidění, rozšířené zornice a hyperreflexii. Tyto somatické účinky jsou dynamické a relativně malé, i když je psychologický účinek (smyslový, percepční a kognitivní) silný/intenzivní. Významným rizikem spojeným s příjmem psilocybinu je subjektivní prožitek strachu a úzkosti, paniky, dysforie a/nebo paranoie.

Nedávné klinické studie uvádějí vysokou úroveň bezpečnosti bez nežádoucích účinků. Vysoké úrovně bezpečnosti lze přičíst několika níže popsaným kontrolním parametrům a dodržování bezpečnostních pokynů v klinické psychoterapii psychedeliky. Užívání psilocybinu vyžaduje významné psychoterapeutické držení subjektivního zážitku, které poskytne bezpečné a podpůrné prostředí během psychedelického zážitku. Bezpečnostní pokyny v klinické psychoterapii s psychedeliky popisují terapeutickou přítomnost a procesy, stejně jako soubor a nastavení potřebné k poskytnutí podpůrného emocionálního a vnějšího prostředí.

Bezpečnostní opatření:

1. Kontrola kvality psilocybinu a zajištění jeho výroby za podmínek GMP.
2. Kontrola vhodného a upraveného dávkování.
3. Kontrola přísného protokolu pro screening způsobilých účastníků studie (podrobnosti viz sekce kritéria zařazení a vyloučení)
4. Nábor profesionálních a zkušených psychoterapeutů s odpovídajícím výcvikem pro klinickou psychoterapii s psychedeliky. Profesionálové projdou unikátním školením pro práci s psychoterapeutickým protokolem napsaným pro aktuální výzkum.
5. Psychoterapeuti budou pracovat ve dvojicích (muž a žena), aby zajistili optimální prostor pro každého účastníka.
6. Blízkost lékařského týmu pro případ nouze.
7. Poskytování přípravných a integračních sezení před a po psilocybinových sezeních.
8. Příprava a využití pohodlné a přátelské místnosti pro terapeutické sezení. Fyzické prostředí, ve kterém léčba probíhá, by mělo být vhodné pro fyzickou i emocionální bezpečnost účastníka. To znamená vytvořit mírné prostředí, které poskytuje příjemnou a přívětivou atmosféru a může vyvolat pocit intimity a spojení. Na rozdíl od prostředí nemocnice takový prostor podporuje a posiluje pocit bezpečí a propojenosti účastníka, a tak mu pomáhá zadržet intenzivní psychedelický zážitek.

9. Pokyny pro psychoterapeutický proces: tyto pokyny jsou založeny na humanistické perspektivě a týkají se charakteristiky terapeutického procesu:

   • Podpůrná, přijímající a neodsuzující přítomnost terapeuta.
   • Význam terapeutického spojenectví a důvěry mezi účastníkem a terapeuty.
   • Nedirektivní přístup, podpůrná a jemná přítomnost, která zůstává s rozvíjející se zkušeností účastníka.
   • Nahlížet na mysl jako na multidimenzionální, vytvářet prostor pro různé dimenze vnitřní zkušenosti: fyzické, emocionální a duchovní.
10. Udržování dobře zdokumentovaného sledování studie a statusu účastníků během období studie.
11. Sledování fyziologických hodnot (krevní tlak, srdeční frekvence a tělesná teplota) během psychedelických sezení s psilocybinem: před užitím drogy, hodinu a půl po užití drogy a 8 hodin po. V případě anomálií budou fyziologická opatření sledována častěji.
12. Konzultace a spolupráce s dalšími výzkumnými týmy s podobnými výzkumnými zájmy na NYU a Imperial College v Londýně ve Velké Británii.