Evaluering af gennemførligheden, sikkerheden og effektiviteten af ​​psykoterapiassisteret psilocybin til behandling af svær OCD

Baggrund og forskningsrationale:

Obsessiv-kompulsiv lidelse (OCD) er en neuropsykiatrisk lidelse karakteriseret ved tilbagevendende bekymrende tanker og betydelig angst, ledsaget af gentagne adfærd eller mentale ritualer udført for at kontrollere eller lindre denne angst. Personer med OCD har ofte nedsat livskvalitet, funktionsnedsættelse og forårsager en betydelig plejebyrde og personlige og samfundsøkonomiske omkostninger. Livstidsprævalensen af ​​OCD varierer mellem 1,9 %-2,5 %, med patienter, der ofte ikke reagerer på den tilbudte farmakologiske eller psykologiske behandling, og i ekstreme tilfælde endda kan gennemgå neurokirurgiske indgreb.

Der er flere mulige fysiologiske mekanismer, der fører til udvikling af OCD, hvilket kan indikere flere mulige effektive behandlingsmuligheder. I dag er der konsensus om, at de dopaminerge og serotonerge veje er centrale for udviklingen af ​​lidelsen med de basale ganglier som hovedområdet for dens oprindelse. Andre hjerneområder involveret i OCD er den orbitofrontale cortex og den forreste cingulate cortex, som er forbundet med de basale ganglier og er involveret i at regulere opmærksomhed og bevidsthed. Unormal aktivitet mellem disse områder og andre subkortikale områder kan forklare, hvorfor normalt ubevidst informationsbehandling bliver til bevidsthed og kræver yderligere ressourcer til reguleringen. Det er også blevet foreslået, at den afersive følelsesmæssige aktivitet (angst, frygt, afsky), der opleves ved OCD, relaterer sig til hyperaktivitet i amygdala. Den øjeblikkelige lindring, som den tvangsmæssige adfærd medfører, danner en positiv feedback, som fastholder lidelsen.

Den gyldne standard for behandling af OCD i dag er en kombination af selektive serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI'er) og kognitiv adfærdsterapi (CBT). De fleste patienter vil opleve mindst en vis symptomatisk lindring med disse indgreb; tilbagefald af symptomer forekommer dog hos 40%-60% af patienterne, og omkring 25% af patienterne reagerer ikke på behandling. Andre eksisterende behandlinger (enten farmakologiske eller neurokirurgiske) har en højere risiko for alvorlige bivirkninger. Det er vigtigt at bemærke, at selv for de patienter, der reagerer på behandling, er der stadig betydelige resterende, svækkende symptomer. Det ser således ud til, at der er et reelt og umiddelbart behov for at udforske nye alternative muligheder for behandling af OCD, som bredt og kontinuerligt kan gavne patienterne, med lavere risiko og færre bivirkninger.

En ny og lovende udsigt til behandling i mental sundhed er brugen af ​​psykedeliske stoffer, som interagerer med de serotonerge veje og inducerer en stærk subjektiv oplevelse med potentiale for psykologisk transformation. Helt konkret har psilocybin fået opmærksomhed i forskningen som et lovende alternativ i behandlingen af ​​svær psykisk sygdom. Psilocybin er et prodrug, som hurtigt omdannes af kroppen til psilocin (4-OH-dimethyltryptamin), en partiel 5-HT2A-receptoragonist. Både psilocybin og psilocin, som har psykoaktive egenskaber, er naturligt forekommende i Psilocybe-svampe og ligner strukturelt den endogene neurotransmitter serotonin.

Som en direkte 5-HT2A-agonist har psilocybin et unikt terapeutisk potentiale sammenlignet med anden farmakologisk behandling af OCD såsom SSRI'er. Dyreforsøg har vist øget kognitiv fleksibilitet, associativ læring, kortikal plasticitet og antidepressive effekter som reaktion på 5-HT2A-aktivering.

Den første aktuelle kliniske forskning med psilocybin undersøgte sikkerheden og effektiviteten af ​​psilocybin i behandlingen af ​​psykologisk lidelse hos patienter med terminalt fremskredent stadium af cancer. Den dobbeltblindede, placebokontrollerede forskning blev udført i Los Angeles Biomedical Research Institute, Harbor-UCLA Medical Center (Torrance, Californien). Forskere konkluderede, at psilocybin er sikkert og veltolereret ved en dosis på 0,2 mg/kg.

Efter denne forskning har to forskellige forskningsgrupper, i Johns Hopkins University og i New York University, modtaget FDA-godkendelse til at administrere en højere dosis psilocybin i en lignende klinisk population. Disse stier har vist lovende resultater for sikkerhed, psykologisk nødreduktion og betydelig forbedring af angst og depression.

I deres forskning undersøgte Griffiths og kolleger effektiviteten af ​​psilocybin til at reducere angst og depression hos 51 patienter, der lider af en terminal slutstadie af kræft og oplever symptomer på angst og depression. Dette randomiserede, dobbeltblindede, cross-over forsøg undersøgte virkningerne af en meget lav (placebo-lignende) dosis (1 eller 3 mg/70 kg) versus en høj dosis (22 eller 30 mg/70 kg) psilocybin. Der forekom ingen alvorlige bivirkninger, der tilskrives psilocybinadministration. Der var forbigående moderate stigninger i systolisk og/eller diastolisk blodtryk efter psilocybin (hos 34 % af deltagerne i højdosissessionen og 17 % af deltagerne i lavdosissessionen), ingen af ​​disse episoder opfyldte kriterierne for medicinsk intervention. Kvalme eller opkastning forekom hos 15 % af deltagerne i højdosis-sessionen. En episode med fysisk ubehag (enhver form) forekom hos 21 % af deltagerne i højdosis-sessionen og 8 % i lavdosis-sessionen. Psykologisk ubehag (enhver form) forekom hos 32 % af deltagerne i højdosis-sessionen og 12 % i lavdosis-sessionen. En episode af angst forekom hos 26 % af deltagerne i højdosis-sessionen og 15 % i lavdosis-sessionen. En deltager havde en forbigående episode af paranoide forestillinger (2 % af højdosis sessioner). Der var ingen tilfælde af hallucinogen persisting perception disorder (HPPD) eller langvarig psykose. På tværs af de to dosissekvensgrupper var den samlede frekvens af klinisk respons efter 6 måneder 78 % og 83 % for henholdsvis depression og angst, og den samlede frekvens af symptomremission efter 6 måneder for alle deltagere var henholdsvis 65 % og 57 %. .

Ross og kolleger gennemførte et dobbeltblindt, placebokontrolleret, crossover-forsøg med 29 patienter med cancerrelateret angst og depression, som blev tilfældigt tildelt og modtog behandling med enkeltdosis psilocybin (0,3 mg/kg) eller niacin (aktiv placebo) , både i forbindelse med psykoterapi (før og efter lægemiddeladministration). De mest almindelige bivirkninger var ikke-klinisk signifikante stigninger i blodtryk og hjertefrekvens (76 %), hovedpine/migræne (28 %), kvalme (14 %), forbigående angst (17 %) og forbigående psykotisk-lignende symptomer ( 7 %). De medicinske og psykiatriske bivirkninger, der kan tilskrives psilocybin, er alle kendte, var forbigående og tolerable. Der var ingen tilfælde af langvarig psykose eller HPPD, og ​​ingen deltagere krævede psykiatrisk indlæggelse. Psilocybin producerede øjeblikkelige, væsentlige og vedvarende forbedringer i angst og depression, denne effekt blev opretholdt efter 6,5 måneders opfølgning.

Disse spor og andre har vist behandlingssikkerhed og høj effektivitet til reduktion af angst- og depressionssymptomer med vedvarende effekt efter 6 måneders opfølgning. Disse resultater taget sammen med den teoretiske forståelse af psilocybins virkningsmekanisme og med forståelsen af ​​den neuropsykologiske patologi af OCD, tilskynder til at undersøge potentialet af psilocybin som en ny signifikant behandling af denne lidelse. Forskning af gavnlige virkninger af psilocybin for patienter med OCD er i sin vorden, men foreløbige resultater viser potentiel effekt i behandlingen af ​​lidelsen.

Matsushima og kolleger brugte en musemodel for OCD og fandt ud af, at psilocybin (både syntaktisk og i svampeform) signifikant hæmmede kompulsiv adfærd (marmorbegravelse) uden at påvirke bevægelsesaktiviteten. Derudover viste flere case-rapporter gavnlige virkninger af psilocybin for personer med OCD. For eksempel rapporterede Leonard og Rapoport (1987) og Moreno og Delgado (1997), at der blandt stofbrugere med OCD var en forværring af symptomer under påvirkning af kokain, men en remission af symptomer i timer/dage efter brug af psilocybin. Wilcox (2014) beskrev et tilfælde, hvor en patient med OCD selvmedicineret med psilocybin en gang hver tredje uge oplevede en bevaret effekt af reduceret angst, tvangstanker og tvangsadfærd. I en anden case-rapport har en patient, der lider af en kropsdysmorf lidelse (tilbringer omkring 4 timer om dagen på at undersøge sig selv i spejlet), oplevet en signifikant reduktion i angst og en bemærkelsesværdig ændring i kropsopfattelse efter gentagen dosering af psilocybin.

Moreno et al. 2006 gennemførte et semi-åbent forsøg, der undersøgte effekten af ​​psilocybin på ni deltagere med mild til svær OCD, som havde mindst én "behandlingssvigt" defineret som mangel på signifikant forbedring efter en passende behandling. Doserne var 25 (meget lav dosis [VLD]), 100 (lav dosis [LD]), 200 (medium dosis [MD]) og 300 (høj dosis [HD]) µg/kg. LD, MD og HD blev tildelt i den rækkefølge, og VLD blev indsat tilfældigt og på en dobbeltblind måde på et hvilket som helst tidspunkt efter den første dosis (LD). Ved målinger i løbet af 24 timer efter hver dosis har alle deltagere oplevet en signifikant lindring af symptomer (23 %-100 % målt ved Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale [YBOCS]) i mindst én af sessionerne. To af forsøgspersonerne rapporterede, at deres symptomatiske forbedring varede det meste af den følgende uge efter test. Ét forsøgsperson opnåede langvarig remission ved afslutningen af ​​de 4 testsessioner, målt ved 6-måneders opfølgning. Der var imidlertid ingen klar dosis-respons-relation til ændringen i YBOCS-score og ingen korrelation mellem YBOCS-scorereduktion og den opfattede intensitet af den psykedeliske oplevelse.

Disse foreløbige resultater understreger behovet for yderligere forskning for at undersøge effektiviteten af ​​psilocybin i behandlingen af ​​OCD. Derudover omfattede det eneste kliniske forsøg til dato ikke psykoterapi til patienter under påvirkning af psilocybin. Tidligere undersøgelser har vist, at en foreløbig terapeutisk sammenhæng før administration af psilocybin øger sandsynligheden for en "peak experience" under sessioner. Ydermere har to nyere undersøgelser understreget vigtigheden af ​​psykoterapi under og før psilocybin-sessioner, idet de berører 'hensigt' og formulerer et tidligt og stærkt terapeutisk forhold. Der er også en henvisning til den "psykedeliske efterglød", en effekt, der varer i dage og endda uger efter en psykedelisk session, hvor der er et unikt vindue for en meningsfuld transformativ psykoterapeutisk intervention, sandsynligvis på grund af den øgede psykologiske plasticitet efter en psykedelisk behandling. erfaring.

Den nuværende undersøgelse har to hovedmål: 1. Bestem sikkerheden og effektiviteten af ​​psilocybin til patienter, der lider af OCD. 2. Belyse de psykologiske mekanismer, der bidrager til den gavnlige effekt af psilocybin på OCD-symptomer.

Forskningsplan:

Den nuværende forskning sigter mod at undersøge gennemførligheden, sikkerheden og effektiviteten af ​​psykoterapiassisteret psilocybin til behandling af svær OCD. Protokollen omfatter 15 terapeutiske sessioner, hvoraf 12 er en-times sessioner, og tre er otte timers oplevelsessessioner (session 4,8,12) under påvirkning af psilocybin. I den første oplevelsessession vil deltagerne modtage en sikkerhedsdosis på 10 mg/70 kg. I den anden og tredje session vil deltagerne modtage en terapeutisk dosis på 30 mg/70 kg. Tre forberedende sessioner vil finde sted før den første oplevelsessession, og tre integrationssessioner vil finde sted efter hver oplevelsessession.

Forskningen vil omfatte 15 deltagere og vil omfatte følgende faser:

Udvælgelsesfase:

Forskerholdet vil screene deltagerne via telefoninterviews. Deltagere, der besvarer inklusionskriterierne, vil blive inviteret til at modtage og underskrive samtykkeformularer. Forskningsmedlem vil indsamle demografiske og sundhedsstatusdata og registrere deltagerne i henhold til undersøgelsesprotokol.

Forberedende og afsluttende registreringsfase:

Det er kendt, at SSRI har en modvirkning på psilocybin; for at tillade en fuld effekt af psilocybin er det derfor nødvendigt at undgå lægemiddelinteraktion og afbryde tidligere behandling. I løbet af 4 uger vil deltagerne gennemgå medicinabstinenser under psykiatrisk supervision. I løbet af 4 ugers perioden vil hver deltager have 2-4 sessioner (efter behov) med forskningspsykiateren for at overvåge deres kliniske tilstand. Efter 4 uger vil en psykiatrisk evaluering finde sted for at fastslå, om man er parat til at påbegynde psilocybinbehandling.

Baseline vurdering og forberedende terapeutiske sessioner fase:

I løbet af de 5-6 uger fra tilmelding vil deltagerne have tre forberedende psykoterapisessioner med et par terapeuter tildelt deres behandling. Forud for deres første psykoterapisession vil deltagerne gennemføre den første baseline vurdering af forskningsspørgeskemaer.

Behandlingsfase:

Behandlingsfasen omfatter tre oplevelsessessioner med psilocybin (sessioner 4, 8, 12) og tre integrationssessioner efter hver oplevelsessession. I løbet af denne fase vil deltagerne gennemføre tre vurderinger ved hjælp af forskningsspørgeskemaer (sessioner 2, 10, 15).

Afslutning af behandling og opfølgningsfase:

Primær resultatvurdering vil finde sted i slutningen af ​​den sidste terapeutiske session (nr.15). Yderligere vurderinger vil finde sted efter tre måneder og seks måneder/et års opfølgning.

Forskningsprocedure Deltagerne skal underskrive samtykkeerklæringer, før de deltager i forskningsbehandlingen.

Behandlingen er baseret på 15 terapisessioner:

• Tre indledende sessioner til etablering af terapeutisk alliance med terapeuterne og forberedelse af deltageren til den første oplevelsessession.
• En 8-timers oplevelsessession med en sikkerhedsdosis af psilocybin (10mg/70 kg). (V4)
• Deltageren vil overnatte på lægefaciliteten under opsyn af et forskningsmedlem.
• En 1-times session med terapeuterne den følgende morgen (V5)
• To integrationssessioner, og forberedelse til næste oplevelsessession. (V6, V7)
• En 8-timers oplevelsessession med en terapeutisk dosis psilocybin (30mg/70 kg). (V8)
• Deltageren vil overnatte på lægefaciliteten under opsyn af et forskningsmedlem.
• En 1-times session med terapeuterne den følgende morgen (V9)
• To integrationssessioner, og forberedelse til næste oplevelsessession. (V10, V11)
• En 8-timers oplevelsessession med en terapeutisk dosis psilocybin (30mg/70 kg). (V12)
• Deltageren vil overnatte på lægefaciliteten under opsyn af et forskningsmedlem.
• En 1-times session med terapeuterne den følgende morgen (V13)
• To integrations- og opsummeringssessioner. (V14, V15)

Muligt ubehag:

Det er muligt, at psilocybin og den oplevelse, det inducerer, vil forårsage følelsesmæssigt eller fysisk ubehag. Efterforskere vil behandle alle mulige gener og passende foranstaltninger til at begrænse dem i forskningssikkerhedsinstruktionerne.

Forskningsformål:

Hovedformålet med denne forskning er at bruge standardiserede måleværktøjer til at udforske sikkerheden og effektiviteten af ​​psilocybin-assisteret psykoterapi til behandling af alvorlige OCD-symptomer. Et sekundært mål er at udforske mulige variabler, der ligger til grund for ændringer i symptomer.

Forskningsmål:

Hovedformålet er at vurdere effektiviteten af ​​psilocybin-assisteret psykoterapi til behandling af alvorlige OCD-symptomer. Denne vurdering vil være baseret på sammenligning af vurderinger af det primære resultatmål (Y-BOCS), ved baseline (session 2) ved midten og afslutningen af ​​behandlingen (henholdsvis session 10, 15). En score under 14 eller en reduktion på 35 % i den samlede score vil blive betragtet som remission (Lewin, Nadai, Park, Goodman, Murphy & Stroch, 2011).

Sekundære mål: vurdering af sikkerhed ved at indsamle data om bivirkninger og vurdering af mulige spirituelle variabler, der ligger til grund for ændring i symptomer via standardiserede spørgeskemaer og semi-konstruerede interviews.

Sikkerhed:

Det generelle sikkerhedsmål er at vurdere forekomst og hyppighed af bivirkninger under behandlingen. Dette inkluderer selvmordstanker og/eller selvmordsadfærd og ugunstige fysiologiske eller psykologiske reaktioner. Sikkerheden ved brug af psilocybin blev tidligere bevist i flere kliniske undersøgelser.

Potentielle bivirkninger:

Generelt har psykedeliske stoffer lave niveauer af fysiologisk toksicitet, og tidligere forskning indikerer ingen tegn på toksicitet, organskade eller neurofysiologiske disfunktioner. Mulige fysiologiske virkninger oplevet under påvirkning af psykedeliske stoffer kan omfatte: svimmelhed, svaghed, tremor, paræstesi, kvalme, tørst, sløret syn, udvidede pupiller og hyperrefleksi. Disse somatiske effekter er dynamiske og relativt små, selv når den psykologiske effekt (sensorisk, perceptuel og kognitiv) er stærk/intens. Den betydelige risiko forbundet med psilocybinindtagelse er en subjektiv oplevelse af frygt og angst, panik, dysfori og/eller paranoia.

Nylige kliniske undersøgelser rapporterer et højt sikkerhedsniveau uden bivirkninger. Det høje sikkerhedsniveau kan tilskrives flere kontrolparametre beskrevet nedenfor, og til overholdelse af sikkerhedsretningslinjer i klinisk psykoterapi med psykedelika. Brugen af ​​psilocybin kræver en betydelig psykoterapeutisk fastholdelse af den subjektive oplevelse, som vil give et sikkert og støttende miljø under den psykedeliske oplevelse. Sikkerhedsretningslinjerne i klinisk psykoterapi med psykedelika beskriver den terapeutiske tilstedeværelse og processer, samt de sæt og rammer, der er nødvendige for at give et støttende følelsesmæssigt og ydre miljø.

Sikkerhedsforanstaltninger:

1. Kontrollere kvaliteten af ​​psilocybin og sikre, at det er fremstillet under GMP-betingelser.
2. Styring af passende og justeret dosis.
3. Styring af en streng protokol for screening af kvalificerede deltagere til undersøgelsen (for detaljer se afsnittet om inklusions-eksklusionskriterier)
4. Rekruttering af professionelle og erfarne psykoterapeuter med passende uddannelse til klinisk psykoterapi med psykedelika. Professionelle vil gennemgå en unik træning for at arbejde med psykoterapiprotokollen skrevet til den aktuelle forskning.
5. Psykoterapeuter vil arbejde i par (en mand og en kvinde), for at give en optimal holdeplads til hver deltager.
6. En nærhed af et medicinsk team i nødstilfælde.
7. Tilvejebringelse af forberedende og integrationssessioner før og efter psilocybin-sessionerne.
8. Forberedelse og brug af et behageligt og venligt rum til den terapeutiske session. Det fysiske miljø, som behandlingen finder sted i, skal passe til deltagerens fysiske såvel som følelsesmæssige sikkerhed. Det betyder at skabe et skånsomt miljø, som giver en behagelig og imødekommende atmosfære og kan fremkalde en følelse af intimitet og forbindelse. I modsætning til omgivelserne på et hospital, understøtter og styrker et rum som dette deltagerens følelse af sikkerhed og forbundethed, og hjælper ham/hende dermed med at rumme den intense psykedeliske oplevelse.

9. Retningslinjer for psykoterapiprocesser: disse retningslinjer er baseret på det humanistiske perspektiv og vedrører den terapeutiske process karakteristika:

   • En støttende, accepterende og ikke-dømmende tilstedeværelse af terapeuten.
   • Betydningen af ​​den terapeutiske alliance og tillid mellem deltager og terapeuter.
   • En ikke-direktiv tilgang, støttende og blid tilstedeværelse, der bliver med deltagerens udfoldende oplevelse.
   • At se sindet som multidimensionelt, hvilket giver plads til de forskellige dimensioner af den indre oplevelse: fysisk, følelsesmæssig og åndelig.
10. Opretholdelse af en veldokumenteret overvågning af undersøgelsen og deltagernes status i løbet af undersøgelsesperioden.
11. Overvågning af fysiologisk måling (blodtryk, puls og kropstemperatur) under de psykedeliske sessioner med psilocybin: før du tager stoffet, halvanden time efter at have taget stoffet og 8 timer efter. I tilfælde af anomalier vil fysiologiske foranstaltninger blive overvåget hyppigere.
12. Rådgivning og samarbejde med andre forskerhold med lignende forskningsinteresser i NYU og Imperial College i London, Storbritannien.