Evaluación de la viabilidad, seguridad y eficacia de la psilocibina asistida por psicoterapia para el tratamiento del TOC grave

Antecedentes y justificación de la investigación:

El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es un trastorno neuropsiquiátrico caracterizado por pensamientos angustiosos recurrentes y ansiedad sustancial, acompañados de comportamientos repetitivos o rituales mentales realizados para controlar o aliviar esta ansiedad. Las personas con TOC a menudo tienen una calidad de vida disminuida, deterioro funcional y causan una carga sustancial para el cuidador y costos económicos personales y sociales. La prevalencia de por vida del TOC oscila entre el 1,9 % y el 2,5 %, con pacientes que a menudo no responden al tratamiento farmacológico o psicológico ofrecido, y en casos extremos pueden incluso someterse a intervenciones neuroquirúrgicas.

Existen varios mecanismos fisiológicos posibles que conducen al desarrollo del TOC, lo que puede indicar varias opciones de tratamiento efectivas posibles. Hoy en día existe consenso en que las vías dopaminérgica y serotoninérgica son centrales en el desarrollo del trastorno, siendo los ganglios basales la principal zona de origen. Otras áreas del cerebro involucradas en el TOC son la corteza orbitofrontal y la corteza cingulada anterior, que están conectadas a los ganglios basales y participan en la regulación de la atención y la conciencia. La actividad anormal entre estas áreas y otras áreas subcorticales podría explicar por qué el procesamiento de información normalmente inconsciente se convierte en conciencia y requiere recursos adicionales para su regulación. También se ha sugerido que la actividad emocional aversiva (ansiedad, miedo, asco) que se experimenta en el TOC se relaciona con la hiperactividad de la amígdala. El alivio momentáneo provocado por el comportamiento compulsivo forma una retroalimentación positiva que perpetúa el trastorno.

El tratamiento de referencia para el TOC en la actualidad es una combinación de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y terapia cognitiva conductual (TCC). La mayoría de los pacientes experimentarán al menos algún alivio sintomático con estas intervenciones; sin embargo, la recaída de los síntomas ocurre en el 40%-60% de los pacientes y alrededor del 25% de los pacientes no responde al tratamiento. Otros tratamientos existentes (ya sea farmacológicos o neuroquirúrgicos) poseen un mayor riesgo de efectos secundarios graves. Es importante tener en cuenta que incluso para aquellos pacientes que responden al tratamiento, todavía hay síntomas residuales significativos y perjudiciales. Por tanto, parece que existe una necesidad real e inmediata de explorar nuevas opciones alternativas para el tratamiento del TOC que puedan beneficiar de forma amplia y continua a los pacientes, con un menor riesgo y menos efectos secundarios.

Una nueva y prometedora perspectiva de tratamiento en salud mental es el uso de sustancias psicodélicas, que interactúan con las vías serotoninérgicas e inducen una poderosa experiencia subjetiva con potencial de transformación psicológica. Específicamente, la psilocibina ha recibido atención en la investigación como una alternativa prometedora en el tratamiento de enfermedades mentales graves. La psilocibina es un profármaco que el cuerpo convierte rápidamente en psilocina (4-OH-dimetiltriptamina), un agonista parcial del receptor 5-HT2A. Tanto la psilocibina como la psilocina, que tienen propiedades psicoactivas, se encuentran naturalmente en los hongos Psilocybe y son estructuralmente similares al neurotransmisor endógeno serotonina.

Como agonista directo de 5-HT2A, la psilocibina tiene un potencial terapéutico único en comparación con otros tratamientos farmacológicos para el TOC como los ISRS. Los estudios en animales han demostrado una mayor flexibilidad cognitiva, aprendizaje asociativo, plasticidad cortical y efectos antidepresivos en respuesta a la activación de 5-HT2A.

La primera investigación clínica actual con psilocibina examinó la seguridad y eficacia de la psilocibina en el tratamiento de la angustia psicológica en pacientes con cáncer terminal en etapa avanzada. La investigación doble ciego controlada por placebo se llevó a cabo en el Instituto de Investigación Biomédica de Los Ángeles, Centro Médico Harbor-UCLA (Torrance, California). Los investigadores concluyeron que la psilocibina es segura y bien tolerada en una dosis de 0,2 mg/kg.

Después de esta investigación, dos grupos de investigación diferentes, en la Universidad Johns Hopkins y en la Universidad de Nueva York, recibieron la aprobación de la FDA para administrar una dosis más alta de psilocibina en una población clínica similar. Estos ensayos han mostrado resultados prometedores para la seguridad, la reducción de la angustia psicológica y una mejora significativa en la ansiedad y la depresión.

En su investigación, Griffiths y sus colegas examinaron la eficacia de la psilocibina para reducir la ansiedad y la depresión en 51 pacientes que padecían un cáncer terminal en etapa terminal y experimentaban síntomas de ansiedad y depresión. Este ensayo cruzado, aleatorizado, doble ciego, investigó los efectos de una dosis muy baja (similar a un placebo) (1 o 3 mg/70 kg) frente a una dosis alta (22 o 30 mg/70 kg) de psilocibina. No se produjeron eventos adversos graves atribuidos a la administración de psilocibina. Hubo aumentos transitorios moderados en la presión arterial sistólica y/o diastólica después de la psilocibina (en el 34 % de los participantes en la sesión de dosis alta y en el 17 % de los participantes en la sesión de dosis baja); ninguno de estos episodios cumplió con los criterios para la intervención médica. Se produjeron náuseas o vómitos en el 15% de los participantes en la sesión de dosis alta. Se produjo un episodio de malestar físico (de cualquier tipo) en el 21 % de los participantes en la sesión de dosis alta y en el 8 % en la sesión de dosis baja. El malestar psicológico (de cualquier tipo) ocurrió en el 32 % de los participantes en la sesión de dosis alta y en el 12 % en la sesión de dosis baja. Se produjo un episodio de ansiedad en el 26 % de los participantes en la sesión de dosis alta y en el 15 % en la sesión de dosis baja. Un participante tuvo un episodio transitorio de ideación paranoide (2% de las sesiones de dosis alta). No hubo casos de trastorno de percepción persistente por alucinógenos (HPPD) o psicosis prolongada. En los dos grupos de secuencia de dosis, la tasa general de respuesta clínica a los 6 meses fue del 78 % y el 83 % para la depresión y la ansiedad, respectivamente, y la tasa general de remisión de los síntomas a los 6 meses para todos los participantes fue del 65 % y el 57 %, respectivamente. .

Ross y sus colegas realizaron un ensayo cruzado, doble ciego, controlado con placebo, con 29 pacientes con ansiedad y depresión relacionadas con el cáncer que fueron asignados al azar y recibieron tratamiento con una dosis única de psilocibina (0,3 mg/kg) o niacina (placebo activo) , tanto en conjunción con psicoterapia (antes como después de la administración del fármaco). Los efectos adversos más comunes fueron elevaciones no clínicamente significativas de la presión arterial y la frecuencia cardíaca (76 %), dolores de cabeza/migrañas (28 %), náuseas (14 %), ansiedad transitoria (17 %) y síntomas transitorios similares a los psicóticos ( 7%). Los efectos adversos médicos y psiquiátricos atribuibles a la psilocibina son todos conocidos, transitorios y tolerables. No hubo casos de psicosis prolongada o HPPD, y ningún participante requirió hospitalización psiquiátrica. La psilocibina produjo mejoras inmediatas, sustanciales y sostenidas en la ansiedad y la depresión, este efecto se mantuvo a los 6,5 meses de seguimiento.

Estos ensayos y otros han demostrado la seguridad del tratamiento y una alta eficacia en la reducción de los síntomas de ansiedad y depresión con un efecto sostenido a los 6 meses de seguimiento. Estos hallazgos, junto con la comprensión teórica del mecanismo de acción de la psilocibina y la comprensión de la patología neuropsicológica del TOC, alientan a investigar el potencial de la psilocibina como un nuevo tratamiento significativo para este trastorno. La investigación de los efectos beneficiosos de la psilocibina para pacientes con TOC está en sus inicios, pero los hallazgos preliminares muestran una eficacia potencial en el tratamiento del trastorno.

Matsushima y sus colegas utilizaron un modelo de ratones para el TOC y descubrieron que la psilocibina (tanto sintáctica como en forma de hongo) inhibía significativamente el comportamiento compulsivo (enterrar canicas) sin afectar la actividad locomotora. Además, varios informes de casos mostraron efectos beneficiosos de la psilocibina para personas con TOC. Por ejemplo, Leonard y Rapoport (1987) y Moreno y Delgado (1997) informaron que entre los usuarios de drogas con TOC hubo un empeoramiento de los síntomas bajo la influencia de la cocaína, pero una remisión de los síntomas durante horas/días después del uso de psilocibina. Wilcox (2014) describió un caso en el que un paciente con TOC automedicado con psilocibina, una vez cada tres semanas, experimentó un efecto preservado de reducción de la ansiedad, pensamientos obsesivos y comportamiento compulsivo. En otro informe de caso, un paciente que padecía un trastorno dismórfico corporal (pasaba unas 4 horas al día examinándose en el espejo), experimentó una reducción significativa de la angustia y un cambio notable en la percepción corporal después de varias dosis de psilocibina.

Moreno et al. 2006 realizó un ensayo semiabierto que examinó el efecto de la psilocibina en nueve participantes con TOC de leve a grave, que tenían al menos un "fracaso del tratamiento" definido como la falta de mejoría significativa después de un tratamiento adecuado. Las dosis fueron 25 (dosis muy baja [VLD]), 100 (dosis baja [LD]), 200 (dosis media [MD]) y 300 (dosis alta [HD]) µg/kg. LD, MD y HD se asignaron en ese orden, y VLD se insertó al azar y de forma doble ciego en cualquier momento después de la primera dosis (LD). En las mediciones durante las 24 horas posteriores a cada dosis, todos los participantes experimentaron un alivio significativo de los síntomas (23%-100% medido por la Escala Obsesivo-Compulsiva de Yale-Brown [YBOCS]) en al menos una de las sesiones. Dos de los sujetos informaron que su mejoría sintomática duró la mayor parte de la semana siguiente después de la prueba. Un sujeto logró la remisión a largo plazo al final de las 4 sesiones de prueba, medida a los 6 meses de seguimiento. Sin embargo, no hubo una relación dosis-respuesta clara con el cambio en la puntuación YBOCS ni una correlación entre la reducción de la puntuación YBOCS y la intensidad percibida de la experiencia psicodélica.

Estos hallazgos preliminares enfatizan la necesidad de más investigación para examinar la eficacia de la psilocibina en el tratamiento del TOC. Además, el único ensayo clínico hasta la fecha no incluyó psicoterapia para pacientes bajo la influencia de la psilocibina. Estudios anteriores han demostrado que una relación terapéutica preliminar antes de la administración de psilocibina aumenta la probabilidad de una "experiencia máxima" durante las sesiones. Además, dos estudios más recientes han enfatizado la importancia de la psicoterapia durante y antes de las sesiones de psilocibina, abordando la "intención" y formulando una relación terapéutica temprana y fuerte. También hay una referencia al "resplandor psicodélico", un efecto que dura días e incluso semanas después de una sesión psicodélica durante la cual hay una ventana única para una intervención psicoterapéutica transformadora significativa, muy probablemente debido a la mayor plasticidad psicológica después de una sesión psicodélica. experiencia.

El estudio actual tiene dos objetivos principales: 1. Determinar la seguridad y la eficacia de la psilocibina para los pacientes que padecen TOC. 2. Esclarecer los mecanismos psicológicos que contribuyen al efecto beneficioso de la psilocibina sobre los síntomas del TOC.

Plan de investigación:

La investigación actual tiene como objetivo examinar la viabilidad, seguridad y eficacia de la psilocibina asistida por psicoterapia para el tratamiento del TOC grave. El protocolo incluye 15 sesiones terapéuticas, de las cuales 12 son sesiones de una hora y tres son sesiones experienciales de ocho horas (sesión 4, 8, 12) bajo la influencia de la psilocibina. En la primera sesión experiencial los participantes recibirán una dosis de seguridad de 10mg/70kg. En la segunda y tercera sesión, los participantes recibirán una dosis terapéutica de 30mg/70kg. Se realizarán tres sesiones preparatorias antes de la primera sesión experiencial y tres sesiones de integración después de cada sesión experiencial.

La investigación contará con 15 participantes, e incluirá las siguientes fases:

Fase de selección:

El equipo de investigación evaluará a los participantes a través de entrevistas telefónicas. Los participantes que respondan a los criterios de inclusión serán invitados a recibir y firmar formularios de consentimiento. El miembro de la investigación recopilará datos demográficos y de estado de salud y registrará a los participantes de acuerdo con el protocolo del estudio.

Fase de inscripción preparatoria y final:

Se sabe que los ISRS tienen un efecto contrario a la psilocibina; por lo tanto, para permitir un efecto completo de la psilocibina, es necesario evitar la interacción con otros medicamentos y suspender el tratamiento previo. En un período de 4 semanas los participantes se someterán a la retirada de la medicación bajo supervisión psiquiátrica. Durante el período de 4 semanas, cada participante tendrá de 2 a 4 sesiones (según sea necesario) con el psiquiatra de investigación, para supervisar su estado clínico. Al final de las 4 semanas, se realizará una evaluación psiquiátrica para determinar si está listo para comenzar el tratamiento con psilocibina.

Evaluación basal y fase de sesiones terapéuticas preparatorias:

Durante las 5-6 semanas desde el registro, los participantes tendrán tres sesiones de psicoterapia preparatoria con un par de terapeutas asignados a su tratamiento. Antes de su primera sesión de psicoterapia, los participantes completarán la evaluación inicial de los cuestionarios de investigación.

Fase de tratamiento:

La fase de tratamiento incluye tres sesiones experienciales con psilocibina (sesiones 4, 8, 12) y tres sesiones de integración después de cada sesión experiencial. Durante esta fase, los participantes completarán tres evaluaciones utilizando cuestionarios de investigación (sesiones 2, 10, 15).

Fin del tratamiento y fase de seguimiento:

La evaluación del resultado primario tendrá lugar al final de la última sesión terapéutica (no. 15). Se realizarán evaluaciones adicionales a los tres meses y un seguimiento de seis meses/un año.

Procedimiento de investigación Los participantes firmarán formularios de consentimiento, antes de participar en el tratamiento de investigación.

El tratamiento se basa en 15 sesiones de terapia:

• Tres sesiones preliminares para establecer alianza terapéutica con los terapeutas y preparar al participante para la primera sesión experiencial.
• Una sesión experiencial de 8 horas con una dosis de seguridad de psilocibina (10 mg/70 kg). (V4)
• El participante pasará la noche en el centro médico, bajo la supervisión de un miembro de la investigación.
• Una sesión de 1 hora con los terapeutas, a la mañana siguiente (V5)
• Dos sesiones de integración y preparación para la próxima sesión experiencial. (V6, V7)
• Una sesión experiencial de 8 horas con una dosis terapéutica de psilocibina (30 mg/70 kg). (V8)
• El participante pasará la noche en el centro médico, bajo la supervisión de un miembro de la investigación.
• Una sesión de 1 hora con los terapeutas, a la mañana siguiente (V9)
• Dos sesiones de integración y preparación para la próxima sesión experiencial. (V10, V11)
• Una sesión experiencial de 8 horas con una dosis terapéutica de psilocibina (30 mg/70 kg). (V12)
• El participante pasará la noche en el centro médico, bajo la supervisión de un miembro de la investigación.
• Una sesión de 1 hora con los terapeutas, a la mañana siguiente (V13)
• Dos sesiones de integración y resumen. (V14, V15)

Posible malestar:

Es posible que la psilocibina y la experiencia que induce causen algún malestar emocional o físico. Los investigadores abordarán todas las posibles molestias y las medidas adecuadas para contenerlas, en las instrucciones de seguridad de la investigación.

Propósito de la investigación:

El objetivo principal de esta investigación es utilizar herramientas de medición estandarizadas para explorar la seguridad y la eficacia de la psicoterapia asistida por psilocibina en el tratamiento de los síntomas graves del TOC. Un objetivo secundario es explorar las posibles variables subyacentes al cambio en los síntomas.

Investigar objetivos:

El objetivo principal es evaluar la eficacia de la psicoterapia asistida por psilocibina en el tratamiento de los síntomas graves del TOC. Esta evaluación se basará en la comparación de las calificaciones de la medida de resultado principal (Y-BOCS), al inicio (sesión 2), a la mitad y al final del tratamiento (sesión 10, 15 respectivamente). Se considerará remisión una puntuación inferior a 14 o una reducción del 35% en la puntuación global (Lewin, Nadai, Park, Goodman, Murphy & Stroch, 2011).

Objetivos secundarios: evaluar la seguridad mediante la recopilación de datos sobre los efectos secundarios y evaluar las posibles variables espirituales que subyacen al cambio en los síntomas a través de cuestionarios estandarizados y entrevistas semiconstruidas.

Seguridad:

El objetivo general de seguridad es evaluar la ocurrencia y frecuencia de eventos adversos durante el tratamiento. Esto incluye ideación y/o conducta suicida y respuestas fisiológicas o psicológicas adversas. La seguridad del uso de psilocibina se demostró previamente en varias investigaciones clínicas.

Posibles efectos adversos:

En general, las drogas psicodélicas tienen bajos niveles de toxicidad fisiológica y las investigaciones anteriores no indican evidencia de toxicidad, daño a órganos o disfunciones neurofisiológicas. Los posibles efectos fisiológicos experimentados bajo la influencia de sustancias psicodélicas pueden incluir: mareos, debilidad, temblores, parestesias, náuseas, sed, visión borrosa, pupilas dilatadas e hiperreflexia. Estos efectos somáticos son dinámicos y relativamente menores, incluso cuando el efecto psicológico (sensorial, perceptivo y cognitivo) es fuerte/intenso. El riesgo significativo asociado con la ingesta de psilocibina es una experiencia subjetiva de miedo y ansiedad, pánico, disforia y/o paranoia.

Recientes estudios clínicos reportan un alto nivel de seguridad sin efectos adversos. Los altos niveles de seguridad pueden atribuirse a varios parámetros de control que se describen a continuación y al cumplimiento de las pautas de seguridad en psicoterapia clínica con psicodélicos. El uso de psilocibina requiere una importante retención psicoterapéutica de la experiencia subjetiva, que proporcionará un entorno seguro y de apoyo durante la experiencia psicodélica. Las pautas de seguridad en la psicoterapia clínica con psicodélicos describen la presencia y los procesos terapéuticos, así como el conjunto y los entornos necesarios para proporcionar un entorno emocional y externo de apoyo.

Medidas de seguridad:

1. Controlar la calidad de la psilocibina y garantizar que se fabrique bajo condiciones GMP.
2. Controlando la dosificación adecuada y ajustada.
3. Controlar un protocolo estricto para seleccionar a los participantes elegibles para el estudio (para más detalles, consulte la sección de criterios de inclusión y exclusión)
4. Reclutar psicoterapeutas profesionales y experimentados con la formación adecuada para la psicoterapia clínica con psicodélicos. Los profesionales se someterán a una formación única para trabajar con el protocolo de psicoterapia escrito para la investigación actual.
5. Los psicoterapeutas trabajarán en parejas (un hombre y una mujer) para proporcionar un espacio de contención óptimo para cada participante.
6. La proximidad de un equipo médico para caso de emergencia.
7. Brindar sesiones preparatorias y de integración antes y después de las sesiones de psilocibina.
8. Preparar y utilizar una habitación cómoda y acogedora para la sesión terapéutica. El entorno físico en el que se lleva a cabo el tratamiento debe ser adecuado para la seguridad física y emocional del participante. Esto significa crear un entorno indulgente, que proporcione un ambiente agradable y acogedor, y que pueda provocar una sensación de intimidad y conexión. A diferencia del entorno de un hospital, un espacio como este apoya y fortalece la sensación de seguridad y conexión del participante, ayudándolo así a contener la intensa experiencia psicodélica.

9. Pautas para el proceso de psicoterapia: estas pautas se basan en la perspectiva humanista y se refieren a las características del proceso terapéutico:

   • Una presencia del terapeuta que apoye, acepte y no juzgue.
   • La importancia de la alianza terapéutica y la confianza entre participante y terapeutas.
   • Un enfoque no directivo, una presencia amable y de apoyo que permanece con la experiencia de desarrollo del participante.
   • Ver la mente como multidimensional, dando cabida a las diversas dimensiones de la experiencia interna: física, emocional y espiritual.
10. Mantener un seguimiento bien documentado del estudio y del estado de los participantes durante el período de estudio.
11. Monitoreo de medidas fisiológicas (presión arterial, frecuencia cardíaca y temperatura corporal) durante las sesiones psicodélicas con psilocibina: antes de tomar la droga, hora y media después de tomar la droga y 8 horas después. En caso de anomalías se controlarán las medidas fisiológicas con mayor frecuencia.
12. Consultoría y colaboración con otros equipos de investigación con intereses de investigación similares, en NYU e Imperial College en Londres, Reino Unido.