EDTA 滴眼液与 Abreva 相比用于治疗单纯疱疹病毒爆发

1.1 背景和基本原理 单纯疱疹病毒 (HSV) 感染很常见，在最初感染时和复发时都可能导致严重的并发症。 有两种类型的 HSV - HSV-1 和 HSV-2。 HSV-1 是口腔“唇疱疹”最常见的病因，主要通过口对口接触传播。 生殖器疱疹通常由 HSV-2 引起，但 HSV-1 也可引起生殖器疱疹。 HSV-1 和 HSV-2 感染都是终生的，病毒存在于供应原始感染区域的神经节中，并在该神经支配的同一区域偶尔复发。 大多数感染和复发是无症状的，但可能会发生传染性病毒脱落。 并非无症状的患者可能会出现刺痛、疼痛或感觉异常的前驱症状，并最终出现水疱和伴有疼痛的溃疡。 愈合通常发生在原发感染发作后 10 至 19 天内或复发感染发生后 5 至 10 天内。 病变通常会完全愈合，但同一部位的复发性病变可能会导致萎缩和瘢痕形成。

据世界卫生组织称，2012 年全球估计有 37 亿 50 岁以下的人 (67%) 感染了 HSV-1。 一些患者在暴露于有害刺激（例如日光发热、月经或压力）后会出现可预测的爆发。

研究人员发现，钙信号参与了病毒从神经节向喷发部位的转移。 已经发现，细胞外基质中钙水平的增加会促成钙信号事件，这些事件是 HSV 病毒从近端神经节迁移到出疹部位的原因。 (Hunsperger 2003, Cheshenko 2003) 此外，Husperger 在她的实验（体外）中发现钙的螯合大大降低了 HSV 病毒的再激活。

由钙螯合剂和渗透促进剂组成的 EDTA 滴眼液 (EED) 可能是一种此类干预措施。 Livionex 有一些轶事证据表明，这种干预措施可以预防 HSV 爆发和前驱病毒脱落。

IRB 批准的 HSV-1 临床研究已在具有 HSV-1 病史的正常人类志愿者中进行，这些志愿者在暴露于紫外线后会出现前驱症状复发。 我们将使用这种技术在易感染的 HSV-1 感染个体中诱导复发，然后每天使用 EED 或比较剂治疗 5 次。

Abreva 已被选为本研究的比较产品，因为它已被 FDA 批准用于治疗与 HSV 相关的唇疱疹。 已选择每天给药 5 次作为给药方案，因为这是 FDA 批准用于 Abreva 的给药方案。 Abreva 的制造商建议受试者的治疗时间不要超过 10 天。 本研究已选择最多 7 天的研究产品治疗。

因此，两组受试者的治疗均为每天 5 次，持续至损伤愈合，或前驱症状发作后长达 7 天。

2. 目的 收集关于在有唇疱疹病史的受试者中使用 EED 的初步疗效和安全性数据，接受紫外线辐射

这将是一项随机、功效评估员设盲、平行组、试验研究，最多 20 名受试者有记录的唇疱疹。

潜在受试者将在筛选访问期间进行评估，筛选访问必须在基线访问之前不超过 2 周进行。 在筛选期间，满足所有其他进入标准的受试者将接受紫外线敏感性测试以确定他们的个体 MED（最小红斑剂量）。 紫外线敏感性测试在两天内进行，受试者背部特定区域暴露在紫外线下，然后在 24 小时后评估暴露区域以确定 MED。

具有可测量的 MED 的受试者将被允许参加研究。 每个受试者将以 1:1 的比例随机分配接受 EED 或比较剂。

在第 1 天，受试者将接受 3 倍于 MED 的紫外线辐射。 嘴唇的暴露区域将用不可磨灭的墨水标记，并可以拍摄基线照片。 （有关紫外线照射过程的细节将在学习手册中进行解释。） 受试者将被分配研究药物并指导如何将其应用于暴露区域。 研究产品的给药将每天进行 5 次，从受试者第一次感觉到前驱期开始的时间开始。 EED 是透明的粘稠滴眼液，比较剂是白色乳膏状物质。 因此，受试者和主要研究者将被揭盲，并且只有经过培训的合格盲法评估员才能进行疗效评估。

将给受试者一张日记卡，以记录他们的疼痛程度、病变发展的进展和任何异常症状（通常不会在发作时出现）。

在第 3、4、5 和 6 天，受试者将通过虚拟视频通话与盲法评估员进行跟进，在此期间将审查受试者的日记卡并检查剂量的依从性。 视频通话将在工作日进行。 但是，如果第 3-6 学习日恰逢周末，将不会进行虚拟视频访问，并且会要求受试者将照片上传到安全的私人 MyChart 帐户。 如果受试者注意到任何异常症状，将与医务人员讨论这些症状以确定是否发生了治疗紧急不良事件，或者如果受试者尚未开始治疗，则是否应更新其病史。 将拍摄照射区域的照片（如第 1 天标记的那样），受试者将出院并提醒在第 7 天跟进。

在第 7 天，受试者将通过虚拟视频通话跟进以评估照射区域。 研究人员将审查受试者日记以确定受试者是否正确注意到病变阶段以及他们是否经历过治疗紧急不良事件。 如果受试者在第 7 天之前没有经历任何前驱症状或 HSV 爆发，他们将退出研究。 所有其他受试者将被要求将辐射区域的照片上传到他们的私人个人 Dropbox 文件夹，并被要求按照指示继续给药。 他们将从诊所出院，并提醒他们在第 10 天返回。

在第 10 天，受试者将返回诊所以评估照射区域。 研究人员将审查受试者日记以确定受试者是否正确注意到病变阶段以及他们是否经历过治疗紧急不良事件。 将根据需要分配更多研究产品，拍摄受照射区域的照片，并提醒受试者出院，并在病灶愈合后立即致电诊所并安排研究结束 (EOS) 访视7 天的治疗，以先到者为准。 研究人员将确保在这两个里程碑中的任何一个发生后 24 小时内看到受试者。

EOS 访问预计将是最后一次研究访问。 将拍摄照射区域的照片，仔细检查日记卡并收集研究产品（包括空容器）。 发生尚未愈合的损伤的受试者将可以选择开始服用先前已开出的用于治疗爆发的 prn 药物。

如果不良事件已经发生但 EOS 访视尚未解决，将每周联系一次受试者并记录 AE 的状态，直到事件得到解决。

研究治疗 EDTA Eye Drops Livionex Inc. 已同意供应 EED。 它由 2.6% EDTA 和渗透增强剂 (MSM) 组成。 EED 将包装在标准滴瓶中，并标记为含有 2.6% EDTA 和 MSM 作为表面活性剂。

对照品：Abreva Abreva 由 Avinir Pharmaceuticals 生产，是一种经 FDA 批准用于治疗唇疱疹的抗病毒剂。 它包装在管中，每管 2 克。