肺动脉高压中肉碱的消耗和增强
研究概览
详细说明
右心室 (RV) 衰竭是肺动脉高压 (PAH) 患者最常见的死亡原因。 没有可用的 RV 特异性疗法，部分原因是人们对 RV 衰竭的潜在机制知之甚少。 越来越多的证据表明，代谢异常可能是 PAH 患者 RV 功能障碍的基础。 针对 PAH 代谢功能障碍的干预措施可以防止 RV 衰竭。 PH 研究小组的研究人员已经确定 PAH 中脂肪酸 (FA) 代谢异常与肉碱缺乏症有很大重叠。 肉碱与酰基相连，酰基是将 FAs 转运穿过线粒体膜进行 β 氧化所必需的，β 氧化是人类心脏中 ATP 产生的主要来源。 肉碱代谢的先天性错误和获得性肉碱缺乏与心肌病有关。 获得性缺乏症主要通过肉毒碱与过量循环脂肪酸或肾衰竭的结合而发生。 肉碱缺乏症和 PAH 都与胰岛素抵抗、心肌脂肪毒性和线粒体氧化应激有关。 在心脏代谢功能障碍的人类和动物模型中补充肉碱可逆转这些异常，但尚未在 PAH 中进行研究。 在已发表的作品中，研究人员发现，在患有 PAH 的人的 RV 样本中，酰基肉碱显着减少（高达 300 倍），同时长链脂肪酸增加。 研究人员还发现患有 PAH 的人体内的循环脂肪酸 FAs 增加了两倍，表明向心肌的输送增加了。 由于不受控制的脂肪酸积累，研究人员观察到 RV 脂质含量和脂毒性标志物增加了 7 倍。 这些观察结果表明肉碱底物不足以结合脂肪酸并促进它们在人 PAH RV 中穿过线粒体膜的运输。
研究人员的首要假设是，在人类 PAH 中，可以通过增加肉碱底物的可用性来改善 RV 功能，从而改善结果。 为了准备未来的机制研究，范德比尔特 PAH 研究人员现在提议检验特定假设，即 PAH 中的肉碱消耗量没有减少，PAH 中的血浆肉碱水平随着时间的推移是稳定的，并且 PAH 中的肉碱补充剂可以增加血浆肉碱，从而向 RV 输送肉碱并可能改善 RV 功能。 研究人员提出了三个人类目标来检验这一机械假设，1) 测量人类 PAH 中肉毒碱的口服消耗量。 该目标将在 PAH 患者中使用食物日记和肉碱补充剂使用问卷来检验肉碱补充剂在 PAH 中不常见且食物摄入量充足的假设。 目标 2) 测量 PAH 患者血浆肉碱水平随时间的稳定性。 该目的将检验血浆肉毒碱不受疾病严重程度影响并且在 PAH 患者中随时间稳定的假设。 该研究将在访问 1 和访问 2 时测量血浆肉碱浓度和脂肪酸氧化标记。 3) 使用肉碱补充剂进行机械试验研究以增强 PAH 中的循环肉碱。 这项小型试点研究将检验补充肉碱会增加血浆肉碱（主要终点）的假设，并将使用六分钟步行试验、超声心动图和脂质代谢的血浆标记物来检验生理效应。
研究类型
注册 (实际的)
阶段
- 阶段1
联系人和位置
学习地点
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Tennessee
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Nashville、Tennessee、美国、37232
- Vanderbilt University Medical Center
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
接受健康志愿者
描述
纳入标准：
- 18 岁或以上的成年人。
- 根据世界卫生组织的共识建议，被诊断为特发性、遗传性、单纯性先天性心脏病或药物或毒素相关肺动脉高压 (PAH)。
- 入组前三个月稳定的 PAH 特异性药物治疗方案。 将包括在前三个月内仅进行过一次利尿剂调整的受试者。 允许为副作用管理调整 IV 前列环素。
- FEV1 > 或 = 60% 预测值且不超过肺部成像的轻度异常
- WHO 功能等级 II-IV
- 门诊
排除标准：
- 由于坐轮椅、卧床、依赖拐杖/助行器、限制活动的心绞痛、限制活动的骨关节炎或其他限制活动的情况，禁止进行正常活动
- 怀孕
- 除特发性、遗传性、单纯性先天性心脏病或与药物或毒素相关的 PAH 病因诊断
- 积极吸毒的药物和毒素相关 PAH 患者
- 肝硬化的预先诊断
- 恶性肿瘤
- MDRD 的 eGFR <60mL/min
- 已知对左旋肉碱补充剂过敏
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：其他
- 分配：非随机化
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
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实验性的：补充
剂型：500 毫克左旋肉碱片 剂量：受试者 50-90 公斤：3 克/天 受试者 <50 公斤或 >90 公斤：50 毫克/公斤/天 频率：每天两次，持续 2 周
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每天两次提供补充剂，持续 2 周
其他名称：
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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血浆肉碱浓度
大体时间：两周的干预
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等离子体肉碱浓度的变化从访问2（第12周）到访问4（第14周）。
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两周的干预
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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肉碱补充使用的患病率
大体时间：12周
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通过评估报告在基线饮食报告中报告使用每日肉碱补充剂的研究参与者的数量，可以量化PAH患者肉碱补充使用的患病率。
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12周
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通过食物摄取的肉碱摄入
大体时间：报告了第1周（访问1的前3天）和第12周（访问2的3天）。
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通过评估日记记录的食物摄入量，测量PAH患者肉碱的口服摄入。
报道缺乏肉类，鱼类和/或卵的报道被认为“饮食中没有摄入”。
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报告了第1周（访问1的前3天）和第12周（访问2的3天）。
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患者报告了副作用
大体时间：2周 - 访问2和访问4
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肉碱补充剂的耐受性标记，包括存在副作用，不良事件和严重的不良事件。
副作用将在肉碱开始时开始访问2，并在访问4结束。
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2周 - 访问2和访问4
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TAPSE和RV分数区域的超声心动图测量
大体时间：14周
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等离子体肉碱变化与RV功能标记的变化的相关性，包括TAPSE和RV分数变化
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14周
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血浆肉碱的稳定性
大体时间：12周 - 从访问1（第1周）访问2（第12周）
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更改血浆肉碱从访问1访问2
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12周 - 从访问1（第1周）访问2（第12周）
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步行六分钟
大体时间：14周
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平均变化在6MWT上行驶前和肉药后行走的平均变化
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14周
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谁功能级别
大体时间：14周
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肉碱后和肉碱后的计数以及谁功能类别
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14周
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合作者和调查者
调查人员
- 首席研究员：Anna R Hemnes、Vanderbilt University Medical Center
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (实际的)
研究完成 (实际的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (估计的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
由于将产生的数据涉及患有疾病过程的患者，这些患者非常需要新的治疗方案，并且研究人员同意数据共享对于加快将研究结果转化为患者治疗方案至关重要。 详细的数据共享计划已到位，可应要求提供。 简单来说：
调查人员计划通过使用我们自己设计的数据飞地，在最终数据集的主要发现被接受发布时提供数据，这将限制我们的数据分析师共享任何可能违反参与者的信息保密。 潜在的研究人员将与 PI 联系，讨论具体需求以及如何利用数据。 已制定正式的批准程序来评估和完成此类请求。
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
- 将使用数据的项目的详细书面描述
- 在由数据产生的任何出版物中承认数据的来源，归功于计划支持
- 同意在提交前将所有提交发表的论文或报告提交给 PI 审查
IPD 共享支持信息类型
- 研究方案
- 树液
- 国际碳纤维联合会
- 分析代码
- 企业社会责任
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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