Consumo e Aumento de Carnitina na Hipertensão Arterial Pulmonar

A insuficiência ventricular direita (VD) é a causa mais comum de morte na hipertensão arterial pulmonar (HAP). Nenhuma terapia específica para RV está disponível, em parte porque os mecanismos subjacentes à insuficiência RV são pouco compreendidos. Um crescente corpo de evidências sugere que anormalidades metabólicas podem estar por trás da disfunção do VD na HAP. As intervenções contra a disfunção metabólica na HAP podem proteger contra a insuficiência do VD. Investigadores do grupo de pesquisa de PH identificaram anormalidades no metabolismo de ácidos graxos (FA) na HAP que se sobrepõem consideravelmente a distúrbios de deficiência de carnitina. A carnitina se liga a um grupo acil, que é necessário para transportar FAs através da membrana mitocondrial para sofrer beta-oxidação, a fonte predominante de produção de ATP no coração humano. Erros inatos do metabolismo da carnitina e deficiência adquirida de carnitina estão associados à cardiomiopatia. A deficiência adquirida ocorre principalmente através da ligação da carnitina ao excesso de ácidos graxos circulantes ou perda renal. A deficiência de carnitina e a HAP estão associadas à resistência à insulina, lipotoxicidade miocárdica e estresse oxidativo mitocondrial. A suplementação de carnitina em humanos e modelos animais de disfunção cardiometabólica reverte essas anormalidades, mas não foi estudada na HAP. Em trabalhos publicados, os investigadores descobriram que em amostras de RV de humanos com HAP, há uma redução acentuada (até 300 vezes) nas acilcarnitinas, juntamente com o aumento de ácidos graxos de cadeia longa. Os investigadores também encontraram um aumento de duas vezes nos FAs de ácidos graxos circulantes em humanos com HAP, indicando maior entrega ao miocárdio. Como consequência do acúmulo incontrolado de ácidos graxos, os investigadores observaram conteúdo lipídico RV 7 vezes maior e marcadores de lipotoxicidade. Essas observações sugerem que há um substrato de carnitina inadequado para ligar os ácidos graxos e facilitar seu transporte através da membrana mitocondrial no PAH RV humano.

A hipótese abrangente do investigador é que na HAP humana, a função RV pode ser melhorada aumentando a disponibilidade de substrato de carnitina para melhorar os resultados. Em preparação para um futuro estudo mecanicista, os investigadores da Vanderbilt PAH agora propõem testar a hipótese específica de que o consumo de carnitina não é reduzido na HAP, que os níveis plasmáticos de carnitina são estáveis ​​ao longo do tempo na HAP e que a suplementação de carnitina na HAP pode aumentar a carnitina plasmática e, assim, entrega de carnitina ao VD e possivelmente melhorar a função do VD. Os investigadores propõem três objectivos em humanos para testar esta hipótese mecanicista, 1) Medir o consumo oral de carnitina em HAP humano. Este objetivo usará diários alimentares e questionários de uso de suplemento de carnitina em pacientes com HAP para testar a hipótese de que a suplementação de carnitina é incomum na HAP e o consumo alimentar é adequado. Objetivo 2) Medir a estabilidade ao longo do tempo nos níveis plasmáticos de carnitina em pacientes com HAP. Este objetivo testará a hipótese de que a carnitina plasmática não é afetada pela gravidade da doença e é estável ao longo do tempo em pacientes com HAP. O estudo medirá a concentração plasmática de carnitina e os marcadores de oxidação de ácidos graxos na Visita 1 e na Visita 2. 3) Realize um estudo piloto mecanístico usando suplementação de carnitina para aumentar a carnitina circulante na HAP. Este pequeno estudo piloto testará a hipótese de que a suplementação de carnitina aumenta a carnitina plasmática (endpoint primário) e testará os efeitos fisiológicos usando o teste de caminhada de seis minutos, ecocardiografia e marcadores plasmáticos do metabolismo lipídico.