Carnitinforbrug og forstærkning ved pulmonal arteriel hypertension

Højre ventrikelsvigt (RV) er den mest almindelige dødsårsag ved pulmonal arteriel hypertension (PAH). Ingen RV-specifikke behandlinger er tilgængelige, delvis fordi de underliggende mekanismer for RV-svigt er dårligt forstået. En voksende mængde af beviser tyder på, at metaboliske abnormiteter kan ligge til grund for RV-dysfunktion i PAH. Interventioner mod metabolisk dysfunktion i PAH kan beskytte mod RV-svigt. Forskere i PH-forskningsgruppen har identificeret abnormiteter i fedtsyremetabolismen (FA) i PAH, der overlapper betydeligt med sygdomme i carnitin-mangel. Carnitin forbindes med en acylgruppe, som er nødvendig for at transportere FA'er gennem mitokondriemembranen for at gennemgå beta-oxidation, den dominerende kilde til ATP-produktion i det menneskelige hjerte. Medfødte fejl i carnitinmetabolismen og erhvervet carnitinmangel er forbundet med kardiomyopati. Erhvervet mangel opstår primært via binding af carnitin til overskydende cirkulerende fedtsyrer eller nyresvigt. Carnitin-mangel og PAH er begge forbundet med insulinresistens, myokardielipotoksicitet og mitokondrielt oxidativt stress. Carnitintilskud hos mennesker og dyremodeller af kardiometabolisk dysfunktion reverserer disse abnormiteter, men er ikke blevet undersøgt i PAH. I publiceret arbejde fandt efterforskere, at der i RV-prøver fra mennesker med PAH er en markant (op til 300 gange) reduktion i acylcarnitiner sammen med øgede langkædede fedtsyrer. Efterforskere fandt også en to gange stigning i cirkulerende fedtsyrer FA'er hos mennesker med PAH, hvilket indikerer øget levering til myokardiet. Som en konsekvens af ukontrolleret fedtsyreakkumulering observerede forskere 7 gange højere RV-lipidindhold og markører for lipotoksicitet. Disse observationer tyder på, at der er utilstrækkeligt carnitinsubstrat til at binde fedtsyrer og lette deres transport over mitokondriemembranen i den humane PAH RV.

Efterforskerens overordnede hypotese er, at i human PAH kan RV-funktionen forbedres ved at øge tilgængeligheden af ​​carnitinsubstrat for at forbedre resultaterne. Som forberedelse til en fremtidig mekanistisk undersøgelse foreslår Vanderbilt PAH-forskere nu at teste den specifikke hypotese, at carnitinforbruget ikke reduceres i PAH, at plasmacarnitinniveauer er stabile over tid i PAH, og at carnitintilskud i PAH kan øge plasmacarnitin og dermed levering af carnitin til autocamperen og muligvis forbedre autocamperens funktion. Efterforskere foreslår tre mål hos mennesker for at teste denne mekanistiske hypotese, 1) Mål det orale forbrug af carnitin i human PAH. Dette mål vil bruge fødevaredagbøger og spørgeskemaer til brug af carnitintilskud til PAH-patienter til at teste hypotesen om, at carnitintilskud er ualmindeligt ved PAH, og at fødevareforbruget er tilstrækkeligt. Mål 2) Mål stabiliteten over tid i plasma carnitin niveauer hos PAH patienter. Dette mål vil teste hypotesen om, at plasmacarnitin ikke påvirkes af sygdommens sværhedsgrad og er stabilt over tid hos PAH-patienter. Undersøgelsen vil måle plasmacarnitinkoncentration og markører for fedtsyreoxidation ved besøg 1 og besøg 2. 3) Udfør en mekanistisk pilotundersøgelse med carnitintilskud til at forbedre cirkulerende carnitin i PAH. Denne lille pilotundersøgelse vil teste hypotesen om, at carnitintilskud øger plasmacarnitin (primært endepunkt) og vil teste for fysiologiske effekter ved hjælp af seks minutters gangtest, ekkokardiografi og plasmamarkører for lipidmetabolisme.