Consommation de carnitine et augmentation de l'hypertension artérielle pulmonaire

L'insuffisance ventriculaire droite (RV) est la cause la plus fréquente de décès dans l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). Aucun traitement spécifique au RV n'est disponible, en partie parce que les mécanismes sous-jacents de l'échec du RV sont mal compris. Un nombre croissant de preuves suggèrent que des anomalies métaboliques peuvent être à la base du dysfonctionnement du VD dans l'HTAP. Les interventions contre le dysfonctionnement métabolique dans l'HTAP peuvent protéger contre l'échec du RV. Les chercheurs du groupe de recherche PH ont identifié des anomalies du métabolisme des acides gras (AG) dans les HAP qui chevauchent considérablement les troubles de carence en carnitine. La carnitine est liée à un groupe acyle, qui est nécessaire pour transporter les AG à travers la membrane mitochondriale pour subir la bêta-oxydation, la principale source de production d'ATP dans le cœur humain. Les erreurs innées du métabolisme de la carnitine et le déficit acquis en carnitine sont associés à la cardiomyopathie. La carence acquise se produit principalement par la liaison de la carnitine à un excès d'acides gras circulants ou à une insuffisance rénale. La carence en carnitine et les HAP sont tous deux associés à la résistance à l'insuline, à la lipotoxicité myocardique et au stress oxydatif mitochondrial. La supplémentation en carnitine chez l'homme et les modèles animaux de dysfonctionnement cardiométabolique inverse ces anomalies mais n'a pas été étudiée dans l'HTAP. Dans des travaux publiés, les chercheurs ont découvert que dans les échantillons de RV provenant d'humains atteints d'HAP, il y avait une réduction marquée (jusqu'à 300 fois) des acylcarnitines ainsi qu'une augmentation des acides gras à longue chaîne. Les enquêteurs ont également trouvé une multiplication par deux des AG d'acides gras circulants chez les humains atteints d'HTAP, indiquant une augmentation de l'apport au myocarde. En conséquence de l'accumulation incontrôlée d'acides gras, les chercheurs ont observé une teneur en lipides RV 7 fois plus élevée et des marqueurs de lipotoxicité. Ces observations suggèrent qu'il existe un substrat de carnitine inadéquat pour lier les acides gras et faciliter leur transport à travers la membrane mitochondriale dans le RV HAP humain.

L'hypothèse principale de l'investigateur est que dans l'HTAP humaine, la fonction RV peut être améliorée en augmentant la disponibilité du substrat de carnitine pour améliorer les résultats. En préparation d'une future étude mécaniste, les chercheurs de Vanderbilt PAH proposent maintenant de tester l'hypothèse spécifique selon laquelle la consommation de carnitine n'est pas réduite dans le PAH, que les niveaux plasmatiques de carnitine sont stables dans le temps dans le PAH et que la supplémentation en carnitine dans le PAH peut augmenter la carnitine plasmatique et ainsi livraison de carnitine au RV et éventuellement améliorer la fonction RV. Les chercheurs proposent trois objectifs chez l'homme pour tester cette hypothèse mécaniste, 1) Mesurer la consommation orale de carnitine dans l'HTAP humaine. Cet objectif utilisera des journaux alimentaires et des questionnaires sur l'utilisation de suppléments de carnitine chez les patients atteints d'HTAP pour tester l'hypothèse selon laquelle la supplémentation en carnitine est rare dans l'HTAP et que la consommation alimentaire est adéquate. Objectif 2) Mesurer la stabilité dans le temps des taux plasmatiques de carnitine chez les patients atteints d'HTAP. Cet objectif testera l'hypothèse selon laquelle la carnitine plasmatique n'est pas affectée par la gravité de la maladie et est stable dans le temps chez les patients atteints d'HTAP. L'étude mesurera la concentration plasmatique de carnitine et les marqueurs d'oxydation des acides gras lors de la visite 1 et de la visite 2. 3) Effectuer une étude pilote mécaniste utilisant une supplémentation en carnitine pour améliorer la carnitine circulante dans les HAP. Cette petite étude pilote testera l'hypothèse selon laquelle la supplémentation en carnitine augmente la carnitine plasmatique (critère principal) et testera les effets physiologiques à l'aide d'un test de marche de six minutes, d'une échocardiographie et de marqueurs plasmatiques du métabolisme lipidique.