肺動脈性肺高血圧症におけるカルニチンの消費と増大

右心室 (RV) の障害は、肺動脈性肺高血圧症 (PAH) の最も一般的な死因です。 一部には、RV 障害の根底にあるメカニズムがよくわかっていないため、利用できる RV 固有の治療法はありません。 増加する証拠は、代謝異常がPAHのRV機能障害の根底にある可能性があることを示唆しています。 PAH の代謝機能障害に対する介入は、RV 障害を防ぐ可能性があります。 PH 研究グループの研究者は、カルニチン欠乏症の障害とかなり重複する PAH の脂肪酸 (FA) 代謝の異常を特定しました。 カルニチンはアシル基に結合します。アシル基は、ミトコンドリア膜を横切って FA を輸送し、人間の心臓における ATP 産生の主要な供給源であるベータ酸化を受けるために必要です。 先天性カルニチン代謝異常および後天性カルニチン欠乏症は、心筋症に関連しています。 後天性欠乏症は、主にカルニチンが過剰な循環脂肪酸または腎消耗に結合することによって発生します。 カルニチン欠乏症と PAH はどちらも、インスリン抵抗性、心筋の脂肪毒性、およびミトコンドリアの酸化ストレスに関連しています。 心代謝機能障害のヒトおよび動物モデルにおけるカルニチン補給は、これらの異常を逆転させますが、PAH については研究されていません。 発表された研究では、研究者は、PAH を有するヒトの RV サンプルでは、​​アシルカルニチンが著しく (最大 300 倍) 減少し、長鎖脂肪酸が増加していることを発見しました。 研究者らはまた、PAH を有するヒトの循環脂肪酸 FA が 2 倍に増加していることも発見しました。これは、心筋への送達が増加していることを示しています。 チェックされていない脂肪酸の蓄積の結果として、研究者は 7 倍高い RV 脂質含有量と脂肪毒性のマーカーを観察しました。 これらの観察結果は、脂肪酸に結合し、ヒト PAH RV のミトコンドリア膜を通過する脂肪酸の輸送を促進するカルニチン基質が不十分であることを示唆しています。

研究者の包括的な仮説は、ヒト PAH では、結果を改善するためにカルニチン基質の利用可能性を増強することによって RV 機能を改善できるというものです。 将来のメカニズム研究の準備として、Vanderbilt PAH 研究の研究者は現在、カルニチン消費量が PAH で減少していない、PAH で血漿カルニチンレベルが長期間安定しており、PAH でのカルニチン補給が血漿カルニチンを増加させ、それによって血漿カルニチンを増加させることができるという特定の仮説を検証することを提案しています。 RV へのカルニチンの送達と、おそらく RV 機能の改善。 研究者は、この機構仮説を検証するためにヒトで 3 つの目的を提案しています。1) ヒト PAH のカルニチンの経口摂取を測定します。 この目的は、PAH 患者の食事日誌とカルニチン サプリメント使用アンケートを使用して、PAH ではカルニチン サプリメントが一般的ではなく、食物摂取が適切であるという仮説を検証することです。 目的 2) PAH 患者の血漿カルニチン濃度の経時的安定性を測定する。 この目的は、血漿カルニチンが疾患の重症度の影響を受けず、PAH 患者において長期にわたって安定しているという仮説を検証することです。 この研究では、来院 1 と来院 2 で血漿カルニチン濃度と脂肪酸酸化のマーカーを測定します。 この小規模なパイロット研究では、カルニチンの補給が血漿カルニチンを増加させるという仮説 (主要評価項目) を検証し、6 分間の歩行テスト、心エコー検査、および脂質代謝の血漿マーカーを使用して生理学的効果を検証します。