Consumo e aumento della carnitina nell'ipertensione arteriosa polmonare

L'insufficienza ventricolare destra (RV) è la causa più comune di morte nell'ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Non sono disponibili terapie specifiche per RV, in parte perché i meccanismi alla base dell'insufficienza RV sono poco conosciuti. Un numero crescente di prove suggerisce che le anomalie metaboliche possono essere alla base della disfunzione del ventricolo destro nella PAH. Gli interventi contro la disfunzione metabolica nella PAH possono proteggere dall'insufficienza del ventricolo destro. I ricercatori del gruppo di ricerca PH hanno identificato anomalie nel metabolismo degli acidi grassi (FA) nella PAH che si sovrappongono considerevolmente ai disturbi della carenza di carnitina. La carnitina si lega a un gruppo acilico, che è necessario per trasportare i FA attraverso la membrana mitocondriale per subire la beta-ossidazione, la fonte predominante della produzione di ATP nel cuore umano. Gli errori congeniti del metabolismo della carnitina e la carenza acquisita di carnitina sono associati alla cardiomiopatia. La carenza acquisita si verifica principalmente attraverso il legame della carnitina con gli acidi grassi circolanti in eccesso o l'atrofia renale. La carenza di carnitina e la PAH sono entrambe associate a insulino-resistenza, lipotossicità miocardica e stress ossidativo mitocondriale. L'integrazione di carnitina negli esseri umani e nei modelli animali di disfunzione cardiometabolica inverte queste anomalie, ma non è stata studiata nella PAH. Nel lavoro pubblicato, i ricercatori hanno scoperto che nei campioni di RV di esseri umani con PAH, c'è una marcata riduzione (fino a 300 volte) delle acilcarnitine insieme ad un aumento degli acidi grassi a catena lunga. I ricercatori hanno anche riscontrato un aumento di due volte degli acidi grassi circolanti FA negli esseri umani con PAH, indicando un aumento del rilascio al miocardio. Come conseguenza dell'accumulo incontrollato di acidi grassi, i ricercatori hanno osservato un contenuto lipidico RV 7 volte superiore e marcatori di lipotossicità. Queste osservazioni suggeriscono che esiste un substrato di carnitina inadeguato per legare gli acidi grassi e facilitare il loro trasporto attraverso la membrana mitocondriale nel PAH RV umano.

L'ipotesi generale del ricercatore è che nella PAH umana, la funzione RV può essere migliorata aumentando la disponibilità del substrato di carnitina per migliorare i risultati. In preparazione per un futuro studio meccanicistico, i ricercatori della Vanderbilt PAH propongono ora di testare l'ipotesi specifica che il consumo di carnitina non sia ridotto nella PAH, che i livelli plasmatici di carnitina siano stabili nel tempo nella PAH e che l'integrazione di carnitina nella PAH possa aumentare la carnitina plasmatica e quindi consegna di carnitina al RV e possibilmente migliorare la funzione RV. I ricercatori propongono tre obiettivi negli esseri umani per testare questa ipotesi meccanicistica, 1) Misurare il consumo orale di carnitina nella PAH umana. Questo obiettivo utilizzerà diari alimentari e questionari sull'uso di supplementi di carnitina nei pazienti affetti da PAH per testare l'ipotesi che l'integrazione di carnitina sia rara nella PAH e che il consumo di cibo sia adeguato. Obiettivo 2) Misurare la stabilità nel tempo dei livelli plasmatici di carnitina nei pazienti affetti da PAH. Questo obiettivo verificherà l'ipotesi che la carnitina plasmatica non sia influenzata dalla gravità della malattia e sia stabile nel tempo nei pazienti affetti da PAH. Lo studio misurerà la concentrazione plasmatica di carnitina ei marcatori dell'ossidazione degli acidi grassi alla Visita 1 e alla Visita 2. 3) Eseguire uno studio pilota meccanicistico utilizzando l'integrazione di carnitina per migliorare la carnitina circolante nella PAH. Questo piccolo studio pilota testerà l'ipotesi che l'integrazione di carnitina aumenti la carnitina plasmatica (endpoint primario) e verificherà gli effetti fisiologici utilizzando il test del cammino di sei minuti, l'ecocardiografia e i marcatori plasmatici del metabolismo lipidico.