Karnitinkonsumtion och förstärkning vid pulmonell arteriell hypertoni

Högerkammarsvikt (RV) är den vanligaste dödsorsaken vid pulmonell arteriell hypertension (PAH). Inga RV-specifika terapier finns tillgängliga, delvis på grund av att de underliggande mekanismerna för RV-fel är dåligt förstådda. En växande mängd bevis tyder på att metabola abnormiteter kan ligga bakom RV-dysfunktion i PAH. Interventioner mot metabolisk dysfunktion i PAH kan skydda mot RV-fel. Utredare i forskargruppen PH har identifierat abnormiteter i fettsyrametabolismen (FA) i PAH som avsevärt överlappar störningar av karnitinbrist. Karnitin länkar till en acylgrupp, som krävs för att transportera FA genom mitokondriella membranet för att genomgå beta-oxidation, den dominerande källan till ATP-produktion i det mänskliga hjärtat. Medfödda fel i karnitinmetabolismen och förvärvad karnitinbrist är associerade med kardiomyopati. Förvärvad brist uppstår främst genom bindning av karnitin till överskott av cirkulerande fettsyror eller njurförsämring. Karnitinbrist och PAH är båda förknippade med insulinresistens, myokardial lipotoxicitet och mitokondriell oxidativ stress. Karnitintillskott hos människor och djurmodeller av kardiometabolisk dysfunktion vänder dessa abnormiteter men har inte studerats vid PAH. I publicerat arbete fann forskare att i RV-prover från människor med PAH finns en markant (upp till 300-faldig) minskning av acylkarnitiner tillsammans med ökade långkedjiga fettsyror. Utredare fann också en tvåfaldig ökning av cirkulerande fettsyror hos människor med PAH, vilket tyder på ökad leverans till myokardiet. Som en konsekvens av okontrollerad ackumulering av fettsyror observerade forskare 7 gånger högre RV-lipidhalt och markörer för lipotoxicitet. Dessa observationer tyder på att det finns otillräckligt karnitinsubstrat för att binda fettsyror och underlätta deras transport över mitokondriella membranet i human PAH RV.

Utredarens övergripande hypotes är att i mänsklig PAH kan RV-funktionen förbättras genom att öka tillgängligheten av karnitinsubstrat för att förbättra resultaten. Som förberedelse för en framtida mekanistisk studie föreslår Vanderbilt PAH-forskare nu att testa den specifika hypotesen att karnitinkonsumtionen inte minskar i PAH, att plasmakarnitinnivåerna är stabila över tiden i PAH och att karnitintillskott i PAH kan öka plasmakarnitinet och därmed leverans av karnitin till husbilen och eventuellt förbättra husbilens funktion. Utredare föreslår tre syften hos människor för att testa denna mekanistiska hypotes, 1) Mät den orala konsumtionen av karnitin i human PAH. Detta syfte kommer att använda matdagböcker och frågeformulär för användning av karnitintillskott hos PAH-patienter för att testa hypotesen att karnitintillskott är ovanligt vid PAH och att matkonsumtionen är tillräcklig. Syfte 2) Mät stabiliteten över tid i plasmakarnitinnivåer hos PAH-patienter. Detta syfte kommer att testa hypotesen att plasmakarnitin inte påverkas av sjukdomens svårighetsgrad och är stabilt över tid hos PAH-patienter. Studien kommer att mäta plasmakarnitinkoncentration och markörer för fettsyraoxidation vid besök 1 och besök 2. 3) Utför en mekanistisk pilotstudie med karnitintillskott för att förbättra cirkulerande karnitin i PAH. Denna lilla pilotstudie kommer att testa hypotesen att karnitintillskott ökar plasmakarnitin (primär endpoint) och kommer att testa för fysiologiska effekter med hjälp av sex minuters promenadtest, ekokardiografi och plasmamarkörer för lipidmetabolism.