Karnitinforbruk og forsterkning ved pulmonal arteriell hypertensjon

Høyre ventrikkel (RV) svikt er den vanligste dødsårsaken ved pulmonal arteriell hypertensjon (PAH). Ingen RV-spesifikke terapier er tilgjengelige, delvis fordi de underliggende mekanismene for RV-svikt er dårlig forstått. En økende mengde bevis tyder på at metabolske abnormiteter kan ligge til grunn for RV-dysfunksjon i PAH. Intervensjoner mot metabolsk dysfunksjon ved PAH kan beskytte mot RV-svikt. Etterforskere i PH-forskningsgruppen har identifisert abnormiteter i fettsyremetabolismen (FA) i PAH som overlapper betydelig med forstyrrelser av karnitinmangel. Karnitin kobles til en acylgruppe, som er nødvendig for å transportere FAer over mitokondriemembranen for å gjennomgå beta-oksidasjon, den dominerende kilden til ATP-produksjon i det menneskelige hjertet. Medfødte feil i karnitinmetabolismen og ervervet karnitinmangel er assosiert med kardiomyopati. Ervervet mangel oppstår primært via binding av karnitin til overflødige sirkulerende fettsyrer eller nyresvinn. Karnitinmangel og PAH er begge assosiert med insulinresistens, myokardial lipotoksisitet og mitokondrielt oksidativt stress. Karnitintilskudd hos mennesker og dyremodeller av kardiometabolsk dysfunksjon reverserer disse abnormitetene, men har ikke blitt studert i PAH. I publisert arbeid fant etterforskere at i RV-prøver fra mennesker med PAH er det en markant (opptil 300 ganger) reduksjon i acylkarnitiner sammen med økte langkjedede fettsyrer. Etterforskere fant også en to ganger økning i sirkulerende fettsyrer FA hos mennesker med PAH, noe som indikerer økt levering til myokard. Som en konsekvens av ukontrollert fettsyreakkumulering, observerte etterforskere 7 ganger høyere RV-lipidinnhold og markører for lipotoksisitet. Disse observasjonene antyder at det er utilstrekkelig karnitinsubstrat for å binde fettsyrer og lette transporten over mitokondriemembranen i den menneskelige PAH RV.

Etterforskerens overordnede hypotese er at i human PAH kan RV-funksjonen forbedres ved å øke karnitinsubstrattilgjengeligheten for å forbedre resultatene. Som forberedelse til en fremtidig mekanistisk studie, foreslår Vanderbilt PAH-forskere nå å teste den spesifikke hypotesen om at karnitinforbruket ikke reduseres i PAH, at plasmakarnitinnivåer er stabile over tid i PAH og at karnitintilskudd i PAH kan øke plasmakarnitin og dermed levering av karnitin til bobilen og eventuelt forbedre bobilens funksjon. Etterforskere foreslår tre mål hos mennesker for å teste denne mekanistiske hypotesen, 1) Mål oralt forbruk av karnitin i human PAH. Dette målet vil bruke matdagbøker og spørreskjemaer om bruk av karnitintilskudd hos PAH-pasienter for å teste hypotesen om at karnitintilskudd er uvanlig ved PAH og matforbruket er tilstrekkelig. Mål 2) Mål stabiliteten over tid i plasmakarnitinnivåer hos PAH-pasienter. Dette målet vil teste hypotesen om at plasmakarnitin ikke påvirkes av sykdommens alvorlighetsgrad og er stabilt over tid hos PAH-pasienter. Studien vil måle plasmakarnitinkonsentrasjon og markører for fettsyreoksidasjon ved besøk 1 og besøk 2. 3) Utfør en mekanistisk pilotstudie med karnitintilskudd for å forbedre sirkulerende karnitin i PAH. Denne lille pilotstudien vil teste hypotesen om at karnitintilskudd øker plasmakarnitin (primært endepunkt) og vil teste for fysiologiske effekter ved bruk av seks minutters gangetesting, ekkokardiografi og plasmamarkører for lipidmetabolisme.