Carnitinverbrauch und Augmentation bei pulmonaler arterieller Hypertonie

Rechtsherzversagen (RV) ist die häufigste Todesursache bei pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH). Es sind keine RV-spezifischen Therapien verfügbar, teilweise weil die zugrunde liegenden Mechanismen des RV-Versagens kaum verstanden werden. Eine wachsende Zahl von Beweisen deutet darauf hin, dass metabolische Anomalien der RV-Dysfunktion bei PAH zugrunde liegen können. Interventionen gegen Stoffwechselstörungen bei PAH können vor RV-Versagen schützen. Forscher in der PH-Forschungsgruppe haben Anomalien im Fettsäure(FA)-Stoffwechsel bei PAH identifiziert, die sich erheblich mit Erkrankungen des Carnitinmangels überschneiden. Carnitin bindet an eine Acylgruppe, die benötigt wird, um FAs durch die Mitochondrienmembran zu transportieren, um eine Beta-Oxidation zu durchlaufen, die vorherrschende Quelle der ATP-Produktion im menschlichen Herzen. Angeborene Störungen des Carnitinstoffwechsels und erworbener Carnitinmangel sind mit Kardiomyopathie assoziiert. Erworbener Mangel tritt hauptsächlich über die Bindung von Carnitin an überschüssige zirkulierende Fettsäuren oder renale Auszehrung auf. Carnitinmangel und PAH sind beide mit Insulinresistenz, myokardialer Lipotoxizität und mitochondrialem oxidativem Stress verbunden. Eine Carnitin-Supplementierung bei Menschen und Tiermodellen der kardiometabolischen Dysfunktion kehrt diese Anomalien um, wurde jedoch nicht bei PAH untersucht. In veröffentlichten Arbeiten fanden Forscher heraus, dass es in RV-Proben von Menschen mit PAH eine deutliche (bis zu 300-fache) Verringerung der Acylcarnitine zusammen mit einer Zunahme langkettiger Fettsäuren gibt. Die Forscher fanden auch einen zweifachen Anstieg der zirkulierenden Fettsäuren FAs bei Menschen mit PAH, was auf eine erhöhte Abgabe an das Myokard hinweist. Als Folge der unkontrollierten Fettsäureakkumulation beobachteten die Forscher einen 7-fach höheren RV-Lipidgehalt und Marker für Lipotoxizität. Diese Beobachtungen deuten darauf hin, dass kein ausreichendes Carnitin-Substrat vorhanden ist, um Fettsäuren zu binden und deren Transport durch die Mitochondrienmembran im menschlichen PAH-RV zu erleichtern.

Die übergreifende Hypothese des Forschers ist, dass bei menschlicher PAH die RV-Funktion verbessert werden kann, indem die Verfügbarkeit von Carnitinsubstrat erhöht wird, um die Ergebnisse zu verbessern. In Vorbereitung auf eine zukünftige mechanistische Studie schlagen Forscher der Vanderbilt-PAH-Forschung nun vor, die spezifische Hypothese zu testen, dass der Carnitinverbrauch bei PAH nicht reduziert ist, dass die Plasma-Carnitinspiegel bei PAH über die Zeit stabil sind und dass eine Carnitin-Supplementierung bei PAH Plasma-Carnitin und damit erhöhen kann Abgabe von Carnitin an den RV und möglicherweise zur Verbesserung der RV-Funktion. Forscher schlagen drei Ziele beim Menschen vor, um diese mechanistische Hypothese zu testen: 1) Messung der oralen Aufnahme von Carnitin bei menschlicher PAH. Dieses Ziel wird Ernährungstagebücher und Fragebögen zur Verwendung von Carnitin-Ergänzungen bei PAH-Patienten verwenden, um die Hypothese zu testen, dass eine Carnitin-Ergänzung bei PAH ungewöhnlich ist und die Nahrungsaufnahme angemessen ist. Ziel 2) Messung der zeitlichen Stabilität der Plasma-Carnitin-Spiegel bei PAH-Patienten. Dieses Ziel wird die Hypothese testen, dass Plasma-Carnitin nicht von der Schwere der Erkrankung beeinflusst wird und bei PAH-Patienten über die Zeit stabil ist. Die Studie misst die Plasma-Carnitin-Konzentration und Marker der Fettsäureoxidation bei Besuch 1 und Besuch 2. 3) Durchführung einer mechanistischen Pilotstudie unter Verwendung von Carnitin-Supplementierung zur Verbesserung des zirkulierenden Carnitins bei PAH. Diese kleine Pilotstudie wird die Hypothese testen, dass eine Carnitin-Supplementierung Plasma-Carnitin (primärer Endpunkt) erhöht, und wird anhand von Sechs-Minuten-Gehtests, Echokardiographie und Plasmamarkern des Lipidstoffwechsels auf physiologische Wirkungen testen.