Zużycie karnityny i zwiększenie w tętniczym nadciśnieniu płucnym

Niewydolność prawej komory (RV) jest najczęstszą przyczyną zgonów w tętniczym nadciśnieniu płucnym (PAH). Nie są dostępne żadne terapie specyficzne dla RV, po części dlatego, że mechanizmy leżące u podstaw niewydolności RV są słabo poznane. Coraz więcej dowodów sugeruje, że nieprawidłowości metaboliczne mogą leżeć u podstaw dysfunkcji RV w PAH. Interwencje zapobiegające dysfunkcji metabolicznej w PAH mogą chronić przed niewydolnością RV. Badacze z grupy badawczej PH zidentyfikowali nieprawidłowości w metabolizmie kwasów tłuszczowych (FA) w PAH, które w znacznym stopniu pokrywają się z zaburzeniami niedoboru karnityny. Karnityna łączy się z grupą acylową, która jest wymagana do transportu FA przez błonę mitochondrialną, aby przejść beta-oksydację, główne źródło produkcji ATP w ludzkim sercu. Wrodzone wady metabolizmu karnityny i nabyty niedobór karnityny są związane z kardiomiopatią. Nabyty niedobór występuje głównie poprzez wiązanie karnityny z nadmiarem krążących kwasów tłuszczowych lub wyniszczeniem nerek. Niedobór karnityny i PAH są związane z opornością na insulinę, lipotoksycznością mięśnia sercowego i mitochondrialnym stresem oksydacyjnym. Suplementacja karnityną u ludzi i zwierzęcych modeli dysfunkcji kardiometabolicznych odwraca te nieprawidłowości, ale nie była badana w PAH. W opublikowanej pracy badacze stwierdzili, że w próbkach RV pobranych od ludzi z PAH występuje wyraźna (do 300-krotna) redukcja acylokarnityn wraz ze wzrostem długołańcuchowych kwasów tłuszczowych. Badacze stwierdzili również dwukrotny wzrost krążących kwasów tłuszczowych FA u ludzi z PAH, co wskazuje na zwiększone dostarczanie do mięśnia sercowego. W wyniku niekontrolowanej akumulacji kwasów tłuszczowych badacze zaobserwowali 7-krotnie wyższą zawartość lipidów w RV i markery lipotoksyczności. Obserwacje te sugerują, że substrat karnityny jest niewystarczający do wiązania kwasów tłuszczowych i ułatwiania ich transportu przez błonę mitochondrialną w ludzkim PAH RV.

Nadrzędna hipoteza badacza jest taka, że ​​w PAH u ludzi czynność RV można poprawić poprzez zwiększenie dostępności substratu karnityny w celu poprawy wyników. Przygotowując się do przyszłych badań mechanistycznych, badacze Vanderbilt PAH proponują teraz przetestowanie konkretnej hipotezy, że spożycie karnityny nie zmniejsza się w PAH, że poziomy karnityny w osoczu są stabilne w czasie w PAH i że suplementacja karnityny w PAH może zwiększać karnitynę w osoczu, a tym samym dostarczanie karnityny do RV i ewentualnie poprawę funkcji RV. Badacze proponują trzy cele u ludzi, aby przetestować tę mechanistyczną hipotezę: 1) Zmierzyć doustne spożycie karnityny w ludzkich WWA. W tym celu wykorzystane zostaną dzienniczki żywieniowe i kwestionariusze stosowania suplementów karnityny u pacjentów z PAH w celu przetestowania hipotezy, że suplementacja karnityną jest rzadkością w PAH, a spożycie pokarmu jest odpowiednie. Cel 2) Zmierzyć stabilność w czasie stężenia karnityny w osoczu u pacjentów z PAH. Ten cel pozwoli przetestować hipotezę, że karnityna w osoczu nie zależy od ciężkości choroby i jest stabilna w czasie u pacjentów z PAH. Badanie będzie mierzyć stężenie karnityny w osoczu i markery utleniania kwasów tłuszczowych podczas Wizyty 1 i Wizyty 2. 3) Przeprowadzić mechanistyczne badanie pilotażowe z wykorzystaniem suplementacji karnityną w celu zwiększenia krążącej karnityny w PAH. To małe badanie pilotażowe przetestuje hipotezę, że suplementacja karnityną zwiększa karnitynę w osoczu (główny punkt końcowy) i przetestuje efekty fizjologiczne za pomocą testu sześciominutowego marszu, echokardiografii i markerów metabolizmu lipidów w osoczu.