폐동맥고혈압에서 카르니틴 소비와 증강

우심실(RV) 부전은 폐동맥 고혈압(PAH)의 가장 흔한 사망 원인입니다. RV 실패의 기본 메커니즘이 제대로 이해되지 않았기 때문에 부분적으로 RV 관련 치료법이 없습니다. 증가하는 증거는 대사 이상이 PAH에서 RV 기능 장애의 원인이 될 수 있음을 시사합니다. PAH의 대사 기능 장애에 대한 개입은 RV 실패를 예방할 수 있습니다. PH 연구 그룹의 연구자들은 카르니틴 결핍 장애와 상당히 겹치는 PAH의 지방산(FA) 대사 이상을 확인했습니다. 카르니틴은 인간의 심장에서 ATP 생산의 주된 공급원인 베타 산화를 겪기 위해 미토콘드리아 막을 가로질러 FA를 수송하는 데 필요한 아실 그룹에 연결됩니다. 카르니틴 대사의 선천적 오류 및 후천적 카르니틴 결핍은 심근병증과 관련이 있습니다. 후천적 결핍은 주로 카르니틴이 과도한 순환 지방산에 결합하거나 신장 소모를 통해 발생합니다. 카르니틴 결핍과 PAH는 모두 인슐린 저항성, 심근 지방 독성 및 미토콘드리아 산화 스트레스와 관련이 있습니다. 심장대사 기능 장애의 인간 및 동물 모델에서 카르니틴 보충은 이러한 이상을 반전시키지만 PAH에서 연구되지 않았습니다. 출판된 연구에서 연구자들은 PAH를 가진 인간의 RV 샘플에서 긴 사슬 지방산의 증가와 함께 아실카르니틴이 현저하게(최대 300배) 감소한다는 것을 발견했습니다. 연구자들은 또한 PAH를 가진 인간에서 순환 지방산 FA가 2배 증가한 것을 발견했는데, 이는 심근으로의 전달이 증가했음을 나타냅니다. 확인되지 않은 지방산 축적의 결과로 연구자들은 7배 더 높은 RV 지질 함량과 지방독성 지표를 관찰했습니다. 이러한 관찰은 지방산에 결합하고 인간 PAH RV에서 미토콘드리아 막을 가로지르는 카르니틴 기질의 수송을 촉진하기에 부적절한 카르니틴 기질이 있음을 시사합니다.

연구자의 가장 중요한 가설은 인간 PAH에서 결과를 개선하기 위해 카르니틴 기질 가용성을 증가시킴으로써 RV 기능이 개선될 수 있다는 것입니다. 미래의 기계론적 연구를 준비하기 위해 Vanderbilt PAH 연구 조사관은 이제 PAH에서 카르니틴 소비가 감소하지 않고, PAH에서 혈장 카르니틴 수치가 시간이 지남에 따라 안정적이며 PAH에서 카르니틴 보충이 혈장 카르니틴을 증가시킬 수 있다는 특정 가설을 테스트할 것을 제안합니다. 카르니틴을 우심실에 전달하고 우심실 기능을 개선할 수 있습니다. 연구자들은 이 기계론적 가설을 테스트하기 위해 인간에서 세 가지 목표를 제안합니다. 1) 인간 PAH에서 카르니틴의 경구 섭취량을 측정합니다. 이 목표는 카르니틴 보충이 PAH에서 흔하지 않으며 음식 소비가 적절하다는 가설을 테스트하기 위해 PAH 환자의 음식 일지 및 카르니틴 보충제 사용 설문지를 사용할 것입니다. 목표 2) PAH 환자의 혈장 카르니틴 수치의 시간 경과에 따른 안정성을 측정합니다. 이 목표는 혈장 카르니틴이 질병 중증도에 영향을 받지 않고 PAH 환자에서 시간이 지남에 따라 안정적이라는 가설을 테스트합니다. 이 연구는 방문 1 및 방문 2에서 혈장 카르니틴 농도 및 지방산 산화의 마커를 측정할 것입니다. 3) PAH에서 순환 카르니틴을 강화하기 위해 카르니틴 보충을 사용하여 기계적 파일럿 연구를 수행합니다. 이 소규모 파일럿 연구는 카르니틴 보충이 혈장 카르니틴(1차 종점)을 증가시킨다는 가설을 테스트하고 6분 걷기 테스트, 심초음파 검사 및 지질 대사의 혈장 마커를 사용하여 생리학적 효과를 테스트합니다.