Consumo y aumento de carnitina en la hipertensión arterial pulmonar

La falla del ventrículo derecho (VD) es la causa más común de muerte en la hipertensión arterial pulmonar (HAP). No hay terapias específicas para el RV disponibles, en parte porque los mecanismos subyacentes de la falla del RV no se conocen bien. Un creciente cuerpo de evidencia sugiere que las anomalías metabólicas pueden ser la base de la disfunción del VD en la PAH. Las intervenciones contra la disfunción metabólica en la PAH pueden proteger contra la falla del VD. Los investigadores del grupo de investigación de HP han identificado anomalías en el metabolismo de los ácidos grasos (FA) en la PAH que se superponen considerablemente con los trastornos de deficiencia de carnitina. La carnitina se une a un grupo acilo, que se requiere para transportar ácidos grasos a través de la membrana mitocondrial para someterse a la oxidación beta, la fuente predominante de producción de ATP en el corazón humano. Los errores congénitos del metabolismo de la carnitina y la deficiencia de carnitina adquirida están asociados con la miocardiopatía. La deficiencia adquirida se produce principalmente a través de la unión de la carnitina al exceso de ácidos grasos circulantes oa la atrofia renal. La deficiencia de carnitina y la PAH están asociadas con la resistencia a la insulina, la lipotoxicidad miocárdica y el estrés oxidativo mitocondrial. La suplementación con carnitina en modelos humanos y animales de disfunción cardiometabólica revierte estas anomalías, pero no se ha estudiado en la PAH. En un trabajo publicado, los investigadores encontraron que en muestras de RV de humanos con PAH, hay una reducción marcada (hasta 300 veces) en las acilcarnitinas junto con un aumento de los ácidos grasos de cadena larga. Los investigadores también encontraron un aumento del doble en los AG de ácidos grasos circulantes en humanos con PAH, lo que indica una mayor entrega al miocardio. Como consecuencia de la acumulación descontrolada de ácidos grasos, los investigadores observaron un contenido de lípidos del RV y marcadores de lipotoxicidad 7 veces mayores. Estas observaciones sugieren que existe un sustrato de carnitina inadecuado para unirse a los ácidos grasos y facilitar su transporte a través de la membrana mitocondrial en el PAH RV humano.

La hipótesis general del investigador es que en la PAH humana, la función del VD puede mejorarse aumentando la disponibilidad del sustrato de carnitina para mejorar los resultados. En preparación para un futuro estudio mecánico, los investigadores de Vanderbilt PAH ahora proponen probar la hipótesis específica de que el consumo de carnitina no se reduce en PAH, que los niveles de carnitina en plasma son estables con el tiempo en PAH y que la suplementación con carnitina en PAH puede aumentar la carnitina en plasma y, por lo tanto, entrega de carnitina al VD y posiblemente mejorar la función del VD. Los investigadores proponen tres objetivos en humanos para probar esta hipótesis mecánica: 1) Medir el consumo oral de carnitina en HAP humana. Este objetivo utilizará diarios de alimentos y cuestionarios de uso de suplementos de carnitina en pacientes con HAP para probar la hipótesis de que la suplementación con carnitina es poco común en la HAP y el consumo de alimentos es adecuado. Objetivo 2) Medir la estabilidad en el tiempo de los niveles de carnitina en plasma en pacientes con HAP. Este objetivo probará la hipótesis de que la carnitina plasmática no se ve afectada por la gravedad de la enfermedad y es estable a lo largo del tiempo en pacientes con HAP. El estudio medirá la concentración de carnitina en plasma y los marcadores de oxidación de ácidos grasos en la Visita 1 y la Visita 2. 3) Realizar un estudio piloto mecánico usando suplementos de carnitina para mejorar la carnitina circulante en PAH. Este pequeño estudio piloto probará la hipótesis de que la suplementación con carnitina aumenta la carnitina plasmática (criterio de valoración principal) y evaluará los efectos fisiológicos mediante la prueba de caminata de seis minutos, la ecocardiografía y los marcadores plasmáticos del metabolismo de los lípidos.