Karnitin fogyasztás és növekedés pulmonális artériás hipertóniában

A pulmonális artériás hipertóniában (PAH) a jobb kamrai elégtelenség a leggyakoribb halálok. Nem állnak rendelkezésre RV-specifikus terápiák, részben azért, mert a RV-meghibásodás mögött meghúzódó mechanizmusok nem ismertek. Egyre több bizonyíték utal arra, hogy a PAH-ban metabolikus rendellenességek állhatnak a RV diszfunkció hátterében. A PAH metabolikus diszfunkciója elleni beavatkozások védelmet nyújthatnak a RV-elégtelenség ellen. A PH kutatócsoport kutatói olyan rendellenességeket azonosítottak a PAH zsírsav-anyagcseréjében, amelyek jelentős átfedésben vannak a karnitinhiányos rendellenességekkel. A karnitin egy acilcsoporthoz kapcsolódik, amely a FA-knak a mitokondriális membránon keresztül történő szállításához szükséges, hogy béta-oxidáción menjen keresztül, ami az emberi szív ATP-termelésének fő forrása. A karnitin anyagcsere veleszületett hibái és a szerzett karnitinhiány kardiomiopátiával járnak. A szerzett hiány elsősorban a karnitinnek a keringő zsírsavakhoz való többlethez való kötődésével vagy a vesesorvadással jön létre. A karnitinhiány és a PAH egyaránt összefüggésbe hozható az inzulinrezisztenciával, a szívizom lipotoxicitásával és a mitokondriális oxidatív stresszel. A karnitin-kiegészítés emberben és a kardiometabolikus diszfunkció állatmodelljében visszafordítja ezeket a rendellenességeket, de PAH-ban nem vizsgálták. A publikált munkában a kutatók azt találták, hogy a PAH-ban szenvedő emberekből származó RV-mintákban jelentős (akár 300-szoros) csökkenés tapasztalható az acilkarnitinek mennyiségében, valamint megnövekedett hosszú szénláncú zsírsavak mennyisége. A kutatók azt is megállapították, hogy PAH-ban szenvedő emberekben kétszeresére nőtt a keringő zsírsavak FA-szintje, ami a szívizomba való fokozott szállításra utal. Az ellenőrizetlen zsírsav-felhalmozódás következtében a kutatók hétszer magasabb RV lipidtartalmat és lipotoxicitás markereket figyeltek meg. Ezek a megfigyelések arra utalnak, hogy a humán PAH RV-ben nem áll rendelkezésre megfelelő karnitin szubsztrát a zsírsavak megkötéséhez és a mitokondriális membránon való átjutáshoz.

A kutató átfogó hipotézise az, hogy humán PAH-ban az RV funkciója javítható a karnitin szubsztrát elérhetőségének növelésével az eredmények javítása érdekében. Egy jövőbeli mechanisztikus vizsgálat előkészítéseként a Vanderbilt PAH kutatói most azt a specifikus hipotézist javasolják tesztelni, hogy a karnitinfogyasztás nem csökken PAH-ban, hogy a plazma karnitinszintje idővel stabil marad PAH-ban, és hogy a karnitin kiegészítése PAH-ban növelheti a plazma karnitin szintjét, és ezáltal karnitin szállítása a RV-be, és esetleg javítja a RV funkcióját. A kutatók három célt javasolnak embereken a mechanikai hipotézis tesztelésére: 1) A karnitin orális fogyasztásának mérése humán PAH-ban. Ez a cél étkezési naplók és karnitin-kiegészítők használatáról szóló kérdőívek segítségével teszteli PAH-betegeknél azt a hipotézist, hogy a karnitin-kiegészítés ritka a PAH-ban, és az élelmiszer-fogyasztás megfelelő. 2. cél) Mérje meg a plazma karnitinszintjének időbeli stabilitását PAH-s betegekben. Ez a cél azt a hipotézist teszteli, hogy a plazma karnitint nem befolyásolja a betegség súlyossága, és a PAH-betegeknél az idő múlásával stabil. A tanulmány a plazma karnitinkoncentrációját és a zsírsav-oxidáció markereit méri az 1. és 2. látogatás során. 3) Végezzen egy mechanikus kísérleti vizsgálatot karnitin kiegészítéssel a PAH-ban keringő karnitin fokozására. Ez a kis kísérleti tanulmány azt a hipotézist fogja tesztelni, hogy a karnitin-kiegészítés növeli a plazma karnitin szintjét (elsődleges végpont), és megvizsgálja a fiziológiai hatásokat hatperces séta teszttel, echokardiográfiával és a lipidmetabolizmus plazmamarkereivel.