Spotřeba a augmentace karnitinu u plicní arteriální hypertenze

Selhání pravé komory (RV) je nejčastější příčinou úmrtí u plicní arteriální hypertenze (PAH). Nejsou dostupné žádné terapie specifické pro RV, částečně proto, že základní mechanismy selhání RV nejsou dostatečně pochopeny. Rostoucí množství důkazů naznačuje, že metabolické abnormality mohou být příčinou dysfunkce RV u PAH. Intervence proti metabolické dysfunkci u PAH mohou chránit před selháním RV. Výzkumníci ve výzkumné skupině PH identifikovali abnormality v metabolismu mastných kyselin (MK) u PAH, které se značně překrývají s poruchami nedostatku karnitinu. Karnitin se váže na acylovou skupinu, která je nutná k transportu FA přes mitochondriální membránu, aby prošly beta-oxidací, hlavním zdrojem produkce ATP v lidském srdci. Vrozené poruchy metabolismu karnitinu a získaný nedostatek karnitinu jsou spojeny s kardiomyopatií. Získaný nedostatek se primárně vyskytuje vazbou karnitinu na přebytek cirkulujících mastných kyselin nebo renálním chřadnutím. Nedostatek karnitinu a PAH jsou spojeny s inzulínovou rezistencí, myokardiální lipotoxicitou a mitochondriálním oxidačním stresem. Suplementace karnitinu u lidí a zvířecích modelů kardiometabolické dysfunkce tyto abnormality ruší, ale u PAH nebyla studována. V publikované práci výzkumníci zjistili, že ve vzorcích RV od lidí s PAH dochází k výraznému (až 300násobnému) snížení acylkarnitinů spolu se zvýšeným množstvím mastných kyselin s dlouhým řetězcem. Vyšetřovatelé také zjistili dvojnásobné zvýšení cirkulujících mastných kyselin FA u lidí s PAH, což ukazuje na zvýšené dodávání do myokardu. V důsledku nekontrolované akumulace mastných kyselin badatelé pozorovali 7krát vyšší obsah RV lipidů a markery lipotoxicity. Tato pozorování naznačují, že neexistuje dostatečný karnitinový substrát pro vázání mastných kyselin a usnadnění jejich transportu přes mitochondriální membránu v lidské PAH RV.

Hlavní hypotézou výzkumníka je, že u lidské PAH lze funkci RV zlepšit zvýšením dostupnosti karnitinového substrátu, aby se zlepšily výsledky. V rámci přípravy na budoucí mechanistickou studii výzkumníci výzkumu Vanderbilt PAH nyní navrhují otestovat specifickou hypotézu, že spotřeba karnitinu u PAH není snížena, že hladiny karnitinu v plazmě jsou u PAH v průběhu času stabilní a že suplementace karnitinu u PAH může zvýšit plazmatický karnitin, a tím dodání karnitinu do RV a případně zlepšení funkce RV. Vyšetřovatelé navrhují tři cíle pro testování této mechanické hypotézy u lidí: 1) Změřit perorální spotřebu karnitinu u lidské PAH. Tento cíl bude využívat potravinové deníky a dotazníky o užívání karnitinových doplňků u pacientů s PAH k ověření hypotézy, že suplementace karnitinu je u pacientů s PAH neobvyklá a konzumace potravin je adekvátní. Cíl 2) Změřit časovou stabilitu plazmatických hladin karnitinu u pacientů s PAH. Tento cíl bude testovat hypotézu, že plazmatický karnitin není ovlivněn závažností onemocnění a je stabilní v čase u pacientů s PAH. Studie bude měřit koncentraci karnitinu v plazmě a markery oxidace mastných kyselin při návštěvě 1 a návštěvě 2. 3) Proveďte mechanickou pilotní studii s použitím suplementace karnitinu ke zvýšení cirkulujícího karnitinu u PAH. Tato malá pilotní studie bude testovat hypotézu, že suplementace karnitinem zvyšuje plazmatický karnitin (primární cílový bod) a bude testovat fyziologické účinky pomocí šestiminutového testování chůze, echokardiografie a plazmatických markerů metabolismu lipidů.